Résumé des caractéristiques du médicament - FUNGIZONE

Traitement des candidoses digestives à l'exclusion de la candidose œsophagienne de l'immunodéprimé.

Traitement complémentaire des candidoses vaginales et cutanées, dans le but d'obtenir la stérilisation d'une candidose intestinale associée.

Prévention des candidoses chez les sujets à très haut risque: prématurés, immunodéprimés, malades soumis à une chimiothérapie antinéoplasique.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes, extrait de Streptomyces nodosus.

L'amphotéricine B démontre une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

Candida albicans, Rhodotorula,

Aspergillus fumigatus,

Cryptococcus néoformans,

Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus,

Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,

Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,

Coccidioïdes immitis.

L'amphotéricine B démontre une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

Candida non albicans, en particulier C. parapsilasis,

Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome,

Conidiabolus,

Basidiobolus,

Sporothrix schenckii dans le sporotrichose lymphocutanée,

Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.

L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.

L'amphotéricineB est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1 000), très rare < 1/10 000) et inconnu (la fréquence ne peut être évaluée à partir des données disponibles).

* Les patients peuvent présenter une réaction à perfusion en début de traitement : fièvre, frissons, flush, malaise, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies, hypotension .

**De rares cas de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.

*** Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de la créatinine sérique, voire insuffisance rénale.

L'atteinte peut être de type fonctionnel se traduisant par une vasoconstriction rénale aigüe dose-dépendante se traduisant par une oligurie voire une anurie et une hyperkaliémie.

L'atteinte peut être de type glomérulaire et peut parfois se traduire par une protéinurie, une hématurie.

L'atteinte peut être de type tubulaire se traduisant par une insuffisance rénale non oligurique voire une polyurie, une déplétion ionique (hypokaliémie, hypomagnésémie), une acidose tubulaire distale (par diminution de l'excrétion acide, et une diminution de la réabsorption des bicarbonates), une néphrocalcinose histologique, et des troubles de la concentration urinaire (hyposthénurie, diabète insipide néphrogénique) L'apparition de cylindres tubulaires granuleux dans le sédiment urinaire conforte le diagnostic de la nécrose tubulaire aigüe.

Ces altérations régressent généralement à l'arrêt du traitement. Il existe un risque d'insuffisance rénale permanente pour des doses cumulatives de plus de 5 g .

**** Une extravasion peut provoquer une irritation chimique.

L'amphotéricine B administrée par voie orale ne doit pas être utilisée dans le traitement des candidoses systémiques.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'amphotéricine B lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

L'absorption par la muqueuse digestive est quasi nulle.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'amphotéricine B par voie orale ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, que si nécessaire.

Allaitement

Le passage de l'Amphotéricine B dans le lait humain n'est pas connu. Cependant, en raison de l'absorption intestinale négligeable de l'Amphotéricine B par voie orale, l'allaitement est envisageable en cas de traitement par ce médicament.

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg.

Des surdosages en amphotéricine B par voie injectable peuvent provoquer des troubles cardiaques avec arythmie potentiellement létale. Des dyskaliémies peuvent être impliquées dans les atteintes cardiaques. Des cas d'insuffisance rénale aigüe et de cytolyse hépatique ont été rapportés. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. L'amphotéricine B n'est pas hémodialysable. En cas de surdosage, il est nécessaire de s'assurer que l'état du patient est stabilisé (incluant la restauration de l'équilibre électrolytique…) avant de réintroduire le traitement.

Les risques d'interactions sont liés aux effets néphrotoxiques, hypokaliémiques et hématotoxiques de l'amphotéricine B.

+ Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

+ Médicaments hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entrainer une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Risque de surdosage

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Un surdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêt cardiorespiratoire fatal .

Risque de confusion avec les autres spécialités à base d'amphotéricine B

Fungizone est une amphotéricine B standard. Il existe d'autres spécialités à base d'amphotéricine B, sous forme liposomale ou sous forme de complexe phospholipidique. Ces spécialités ne sont pas interchangeables car elles n'ont pas les mêmes posologies, modalités d'administration et indications. Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la dose prescrite avant chaque administration afin d'éviter tout risque de confusion et de surdosage accidentel en amphotéricine B.

Risque d'hypersensibilité et de réactions liées à l'injection

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale .

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes (la durée de la corticothérapie ainsi que les doses devant être réduites au minimum) .

Une perfusion rapide, en moins d'une heure, a été associée, chez les insuffisants rénaux en particulier, à des hyperkaliémies et des arythmies. Ce médicament doit être administré en perfusion intraveineuse lente .

Risque de toxicité sur la fonction rénale

La fonction rénale doit être fréquemment surveillée durant le traitement, en particulier le bilan électrolytique à la recherche d'une atteinte tubulaire (notamment le potassium et le magnésium). Il convient de ne pas dépasser la dose cumulative de 5 g, dose à partir de laquelle, il existe un risque d'insuffisance rénale permanente .

La correction de la natrémie avant la mise en route du traitement peut diminuer la toxicité de l'amphotéricine B sur la fonction rénale mais elle n'est pas envisageable chez tous les patients (en particulier en cas d'insuffisance cardiaque, hypertension, cirrhose, insuffisance rénale) et peut exposer à un risque d'hypokaliémie.

En raison de la toxicité de l'amphotéricine B sur la fonction rénale, l'élimination rénale de la flucytosine peut être altérée. La surveillance de la fonction rénale doit être renforcée en cas d'association d'amphotéricine B à la flucytosine.

Autres mises en garde

En plus de la surveillance de la fonction rénale, il est recommandé également de surveiller régulièrement la fonction hépatique et la numération sanguine. Les résultats de ces examens doivent permettre d'ajuster les administrations ultérieures, voire stopper le traitement.

Si le traitement est interrompu pendant une période de plus de 7 jour, la posologie devra être reprise à la plus faible dose, par exemple 0,25 mg/kg de poids et augmentée progressivement .

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance chez l'enfant n'ont pas été vérifiées par des études appropriées et bien contrôlées.

Des enfants ont été traités pour des infections fongiques systémiques sans qu'aucun effet indésirable inhabituel n'ait été signalé.