Résumé des caractéristiques du médicament - AMIKACINE

Dose (mg) par kg de poids corporel
	Poids corporel
AMIKACINE B. BRAUN 10 mg/ml (100 ml = 1000 mg)
	2,5 kg	5 kg	10 kg	12,5 kg	20 kg	30 kg	40 kg	50 kg	60 kg	70 kg	80 kg	90 kg	100 kg
Amikacine (mg)
7,5	1,88	3,75	7,50	9,38	15,00	22,50	30,00	37,50	45,00	52,50	60,00	67,00	75,00	ml
15	3,75	7,50	15,00	18,75	30,00	45,00	60,00	75,00	90,00	105,00	120,00	135.,00	150,00
20	5,00	10,00	20,00	25,00	40,00	60,00	80,00	100,00	120,00	140,00	160,00	180,00	200,00

Clairance de la créatinine			Dose quotidienne d'amikacine			Dose d'amikacine par 12 heures pour un patient de 70 kg
[ml/min]			[mg/kg de poids corporel/jour]			[mg]
70	-	80	7,6	-	8	266	-	280
60	-	69	6,4	-	7,6	224	-	266
50	-	59	5,4	-	6,4	186	-	224
40	-	49	4,2	-	5,4	147	-	186
30	-	39	3,2	-	4,2	112	-	147
20	-	29	2,1	-	3,1	77	-	112
15	-	19	1,6	-	2,0	56	-	77

AMIKACINE MYLAN 1 g, poudre pour solution injectable en flacon est indiqué chez l'adulte et chez l'enfant en traitement curatif d'infections sévères dues à des espèces bactériennes identifiées ou suspectées, microbiologiquement sensibles à l'amikacine. Dans ces conditions, AMIKACINE MYLAN 1 g, poudre pour solution injectable en flacon peut être utilisé :

dans les infections suivantes :

infections urinaires,

endocardites,

méningites,

infections ostéo-articulaires,

listérioses,

infections de la peau et des tissus mous.

les patients pouvant présenter une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus,

notamment dans des situations à risque (chocs septiques non documentés microbiologiquement, infections nosocomiales tardives, infections sur corps étranger),

notamment chez des sujets à risque (patients atteints de mucoviscidose, patients immunodéprimés, nouveau-nés).

L'amikacine est généralement utilisée en association à d'autres antibiotiques, en particulier avec des bêta-lactamines. Elle peut cependant être prescrite en monothérapie dans certaines situations cliniques, notamment dans le traitement d'infections urinaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

L'amikacine est un antibiotique de la famille des aminosides.

L'amikacine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l'état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l'ARNm.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie

La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ». Cette bactéricidie s'accompagne d'un effet post-antibiotique (EPA) prolongé et d'une résistance adaptative à la 1^ère dose (diminution de la vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée de l'EPA).

En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), cela se traduit par une efficacité liée à la relation qui existe entre la concentration maximale obtenue après une injection (C_max) et la CMI pour le germe impliqué.

L'effet thérapeutique est maximal si le ratio C_max/CMI est ≥ 8 à 10 ; la posologie utilisée doit permettre d'obtenir des pics de concentration plasmatique d'une valeur au moins égale à 8-10 fois la CMI du germe.

La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ou sensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu des concentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à 4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg /l.

Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain (insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte et allaitante).

L'efficacité des aminosides n'est pas influencée par la densité bactérienne (absence d'effet inoculum).

Absorption:

En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée. Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d'une administration parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après la perfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie plus longue est prévisible chez les patients atteints d'insuffisance rénale ainsi que chez les prématurés et les nouveau-nés.

L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion. Chez des volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion, de 47 µg/ml 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de 64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion, de 5,4 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion et de 1,3 µg/ml 24 heures après la fin de la perfusion.

Lors d'études portant sur des doses multiples, aucun effet d'accumulation n'a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale et recevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Distribution:

Le volume de distribution apparent de l'amikacine est d'environ 24 l (28 % du poids corporel). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration thérapeutique d'amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésicule biliaire, les tissus pulmonaires, l'urine, la bile, les sécrétions bronchiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural et la synovie.

Le produit se diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées. Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines. Ce chiffre peut atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s'accumule dans le cortex rénal et le liquide de l'oreille interne et ne s'élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L'amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère a été retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

Biotransformation:

L'amikacine n'est pas métabolisée par le corps humain.

Elimination:

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sérique moyenne de l'amikacine est de 100 ml/min tandis que la clairance rénale est de 94 ml/min. L'amikacine est éliminée essentiellement par filtration glomérulaire. La plus grande partie du volume (60 %-82 %) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures. Seules de très petites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 91 % de la dose d'amikacine (I.M.) sont excrétés dans l'urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 % après 24 heures.

L'amikacine peut être éliminée par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Selon la méthode de dialyse employée, 50 % (plage de 29 % à 81 %) ou 40-80 % de la dose administrée sont éliminés respectivement en 4 ou 8 heures.

Patients pédiatriques:

Des données provenant d'essais cinétiques portant sur des doses quotidiennes différentes montrent que chez les nourrissons bien portants, la concentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à 20 % environ de la concentration sérique et peut atteindre 50 % en cas de méningite.

Administration intraveineuse

Chez les nouveau-nés et plus particulièrement les prématurés, l'élimination rénale de l'amikacine est réduite.

Lors d'une étude unique chez des nouveau-nés (1 à 6 jours d'âge post-natal), regroupés selon leur poids de naissance (< 2 000, 2 000-3 000 et > 3 000 g), de l'amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse, à raison de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, la clairance était de 0,84 ml/min/kg et la demi-vie terminale de 7 heures environ. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume de distribution à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 0,3 ml/kg et 0,5 ml/kg. Dans les groupes de bébés ayant un poids de naissance plus faible, la clairance par kilo était inférieure et la demi-vie plus longue. Un dosage répété toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n'a pas mis en évidence d'accumulation après 5 jours.

Dans certaines conditions, l'amikacine possède des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. Dans de rares cas, une insuffisance rénale est observée chez les patients traités par amikacine. Elle disparaît généralement à l'arrêt du traitement.

Remarque importante concernant le traitement:

L'insuffisance rénale et l'insuffisance auditive dues à des effets neurologiques peuvent en grande partie être évitées grâce à des mesures de précaution. Contrôlez le statut rénal ainsi que l'audition et le sens de l'équilibre avant, pendant et après le traitement. Maintenez une hydratation et une production d'urine adéquates.

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. La terminologie suivante a été utilisée afin de classifier la survenue des effets indésirables:

Très fréquent	(≥ 1/10)
Fréquent	(≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent	(≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare	(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare	(<1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations:
Rare:	Surinfection ou colonisation (par des champignons de type levure ou des germes résistants)
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rare:	Anémie, leucopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, éosinophilie
Affections du système immunitaire:
Rare:	Réactions d'hypersensibilité3
Très rare:	Choc anaphylactique (cas isolés)
Fréquence indéterminée:	Allergie croisée entre aminoglycosides
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Rare:	Hypomagnésémie
Affections du système nerveux:
Peu fréquent:	Etourdissements1, vertiges1
Rare:	Céphalée, migraine, paresthésie, tremblements
Affections oculaires:
Peu fréquent:	Nystagmus1
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Peu fréquent:	Acouphènes1, pression dans les oreilles1, déficience auditive1
Très rare:	Surdité1 (cas isolés)
Affections vasculaires:
Rare:	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Rare:	Dépression de la fonction respiratoire4
Très rare:	Paralysie respiratoire4 (cas isolés)
Affections gastro-intestinales:
Peu fréquent:	Nausées1
Rare:	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Rare:	Rash, exanthème, prurit, urticaire (réactions d'hypersensibilité)3
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Rare:	Arthralgie
Très rare:	Blocage neuromusculaire
Affections du rein et des voies urinaires:
Peu fréquent:	Atteinte des tubules rénaux2, insuffisance rénale2
Très rare:	Néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Rare:	Fièvre médicamenteuse3
Investigations:
Rare:	Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation (légère et transitoire) des phosphatases alcalines

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

(¹) Ces effets ont été constatés particulièrement en cas de dépassement de la posologie recommandée, lors de traitements de plus de 10 jours ou lorsque la dose n'a pas été réduite de manière appropriée chez les patients insuffisants rénaux. Les premiers symptômes de troubles vestibulaires sont des étourdissements, des nausées et des vomissements. L'examen clinique révèle souvent un nystagmus. Les troubles vestibulaires sont presque toujours réversibles. Les premiers symptômes d'un dysfonctionnement cochléaire incluent souvent une baisse de la perception des hautes fréquences (≥ 4.000 Hertz), qui précède la perte de l'audition et que seule une audiométrie permet de détecter.

(²) L'atteinte des tubules rénaux avec insuffisance rénale est également un effet indésirable peu fréquent. Le mécanisme de l'atteinte rénale implique une accumulation dans les lysosomes, une inhibition des phospholipases et une nécrose des cellules tubulaires après une administration répétée d'amikacine. L'administration de la dose une fois par jour peut réduire le risque de néphrotoxicité. L'atteinte rénale est réversible à des degrés divers mais exacerbe le risque d'un processus d'accumulation qui peut provoquer ou renforcer des effets ototoxiques. Une élévation de la concentration de créatinine dans le sérum, la présence d'albumine, de globules rouges et blancs ou de cylindres dans l'urine, une urémie et une oligurie sont possibles.

(³) Les effets indésirables rares sont des réactions d'hypersensibilité telles qu'un exanthème, des démangeaisons, une urticaire et une fièvre médicamenteuse.

(⁴) Dans de rares cas, si la perfusion intraveineuse du médicament est trop rapide, la fonction respiratoire peut subir une dépression sévère. Dans des cas isolés, il peut en résulter une paralysie respiratoire.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides,

Myasthénie.

L'administration simultanée d'un autre aminoside est contre-indiquée.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec la Polymyxine par voie parentérale ou la toxine botulinique .

L'utilisation de ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse.

Grossesse

Les données disponibles concernant l'emploi d'aminoglycosides chez les femmes enceintes sont limitées. Les aminoglycosides peuvent être nocifs pour le fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surdité congénitale bilatérale totale irréversible ont été signalés chez des enfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse. Bien qu'aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n'ait été signalé chez des femmes enceintes traitées au moyen d'autres aminoglycosides, il existe une nocivité potentielle. Si l'amikacine est utilisée durant la grossesse ou si la patiente entame une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par amikacine. Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuelle excrétion de l'amikacine ou ses métabolites dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement, d'interrompre ou ne pas entamer l'administration d'AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion doit être prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

Fécondité

Des études de toxicité reproductive chez la souris et le rat n'ont montré aucun effet sur la fécondité.

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou un effet curarisant (blocage musculaire).

Traitement

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d'amikacine doit être interrompue et une diurèse forcée peut être appliquée afin d'accélérer l'élimination de l'amikacine du sang si nécessaire. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peut favoriser l'élimination de l'amikacine qui s'est accumulée dans le sang. L'hémodialyse est plus efficace que la dialyse péritonéale pour éliminer l'amikacine du sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée, cependant le conseil d'un expert peut être demandé avant qu'une telle mesure soit mise en œuvre.

Les sels de calcium sont indiqués afin de neutraliser l'effet curarisant. En cas de paralysie respiratoire, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Médicaments ototoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propre augmente le risque d'atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les antibiotiques de la famille des glycopeptides, telles que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, et les diurétiques de l'anse.

Associations contre-indiquées

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

+ Ataluren

Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l'aminoside.

Associations déconseillées

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d'ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'utilisation des aminosides doit s'inscrire dans un cadre strict de prescription (indications limitées aux infections sévères ou dues à des bactéries résistantes, schémas d'administration à respecter) et s'accompagner d'une surveillance adaptée. La prescription d'amikacine doit répondre à cet objectif.

Dose unique journalière

Les données sur la dose unique journalière (DUJ) montrent que cette modalité de prescription :

optimise les paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie ,

favorise la diffusion tissulaire,

a une efficacité clinique au moins identique à celle obtenue après une administration répartie en plusieurs injections quotidiennes,

est responsable de toxicités rénale et auditive comparables voire inférieures à celles observées avec d'autres modalités d'administration,

diminue le risque d'émergence de mutants résistants.

Insuffisance rénale

En présence d'insuffisance rénale pré-existante aiguë ou chronique, l'aminoside n'est utilisé que s'il est absolument nécessaire. Toutes les alternatives non néphrotoxiques possibles doivent être recherchées.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, des adaptations posologiques sont requises .

Atteintes rénales et cochléo-vestibulaires

Les risques de survenue de toxicités rénale et auditive augmentent pour les durées de traitement supérieures à 5-7 jours, même chez le sujet sain ; ils sont majorés chez l'insuffisant rénal. Néanmoins, une toxicité précoce peut apparaitre dès les premières doses.

La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatique obtenue au pic (C_max).

Concernant les toxicités auditive et vestibulaire, aucune donnée ne montre l'existence d'une corrélation avec le niveau de concentration plasmatique obtenue au pic, même si le traitement est administré en dose unique journalière.

Les facteurs de risque principaux de néphrotoxicité (et d'ototoxicité pour certains) sont :

situations cliniques les plus fréquentes favorisant une hypoperfusion rénale et s'accompagnant d'une moindre élimination des aminosides

âge > 75 ans (altération physiologique de la fonction rénale dès 60 ans),

déshydratation, souvent liée à l'âge,

association à certains médicaments, surtout les diurétiques de l'anse ,

insuffisance ventriculaire gauche, hypovolémie, état de choc,

hypoalbuminémie,

cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh ,

situations cliniques majorant le risque d'atteinte rénale

néphropathie préexistante ou concomitante,

association avec certains médicaments .

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse intermittente ou en dialyse péritonéale chronique, la toxicité est essentiellement auditive, le rein n'étant plus fonctionnel.

Particularités pédiatriques

D'après les données disponibles, les toxicités rénale et auditive demeurent rares chez les nouveau-nés et les enfants.

Troubles neuromusculaires

Etant donné que les aminosides ont des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d'instaurer un suivi étroit chez de tels patients .

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été rapportés à la suite de l'administration d'aminosides chez des patients ayant reçu des curares lors d'une anesthésie. Ces patients doivent aussi faire l'objet d'un suivi très étroit .

Associations médicamenteuses

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec la polymyxine B ou la toxine botulique .

Allaitement

L'allaitement est déconseillé .

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».