Résumé des caractéristiques du médicament - AMIODARONE

Le traitement ne doit être instauré et n'est normalement suivi qu'en milieu hospitalier ou sous la supervision d'un spécialiste.

AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion est uniquement indiqué dans le traitement des troubles sévères du rythme cardiaque ne répondant pas à d'autres traitements ou lorsque les autres traitements ne peuvent pas être utilisés:

tachyarythmies associées à un syndrome de Wolff-Parkinson-White ;

troubles du rythme ventriculaire engageant le pronostic vital, dont tachycardie ventriculaire soutenue ou non ou épisodes de fibrillation ventriculaire, réanimation cardiorespiratoire après arrêt cardiaque du à une fibrillation ventriculaire résistant à la défibrillation ; quand d'autres substances actives ne peuvent être administrées:

Tous les autres types de tachyarythmies, dont tachycardie supraventriculaire, nodale ou ventriculaire ; flutter ou fibrillation auriculaire.

AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion peut être administré quand une réponse rapide est nécessaire ou quand une administration orale n'est pas possible.

L'amiodarone est un dérivé benzofuranne diiodé et fait partie des antiarythmiques de classe III en raison de son aptitude à augmenter la durée du potentiel d'action cardiaque dans les myocytes tant auriculaires que ventriculaires par blocage des canaux potassiques cardiaques (principalement de la composante rapide du courant potassique rectifiant retardé IKr). Elle prolonge ainsi la période réfractaire du potentiel d'action, ce qui aboutit à une diminution des foyers ectopiques et des troubles du rythme par réentrée ainsi qu'à une prolongation de l'intervalle QTc à l'ECG. L'amiodarone bloque également les courants sodiques (effet de classe I) et calciques (effet de classe IV) cardiaques. Ce dernier effet peut aboutir à un ralentissement de la conduction par les nœuds sino-auriculaire et auriculoventriculaire. Au cours d'une administration chronique, l'amiodarone semble également inhiber le cheminement des canaux ioniques du réticulum endoplasmique à la membrane plasmatique dans les cardiomyocytes. Cet effet pourrait contribuer aux actions électrophysiologiques cardiaques de l'amiodarone lors d'une administration prolongée. L'amiodarone est également un antagoniste non compétitif des récepteurs bêta et alpha et exerce donc des effets hémodynamiques: dilatation des artères coronaires et vasodilatation périphérique aboutissant à une réduction de la pression artérielle systémique. Les effets inotropes, chronotropes et dromotropes négatifs semblent liés aux effets antagonistes bêta-adrénergiques de l'amiodarone. Certains des effets de l'amiodarone sont similaires à ceux d'une hypothyroïdie, et pourraient être dus à l'inhibition de la synthèse des hormones thyroïdiennes. L'amiodarone est un puissant inhibiteur de l'iodothyronine-5'-monodésiodinase, principale enzyme convertissant T4 en T3. Une augmentation du taux sérique de la TSH (thyroid-stimulating hormone), de la T4 (thyroxine) et de la triiodothyronine inverse (rT3) et une diminution de celui de la triiodothyronine (T3) résultant de la désiodation de T4 en T3 ont été observées chez le rat. Ces actions antithyroïdiennes de l'amiodarone pourraient contribuer à ses effets électrophysiologiques cardiaques.

Les effets du métabolite principal, la N-deséthylamiodarone, sur l'électrophysiologie cardiaque sont similaires à ceux de la molécule mère.

Réanimation cardiorespiratoire après arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire résistant à la défibrillation

L'efficacité et la tolérance de l'amiodarone intraveineuse lors d'une réanimation après arrêt cardiaque dû à une tachycardie et une fibrillation ventriculaires ont été évaluées lors de deux essais en double insu: l'étude ARREST, comparant l'amiodarone à un placebo, et l'étude ALIVE, comparant l'amiodarone à la lidocaïne.

L'étude ARREST a été menée chez 504 patients victimes d'un arrêt cardiaque survenu en dehors du milieu hospitalier et résultant d'une fibrillation ventriculaire ou d'une tachycardie ventriculaire sans pouls ayant résisté à au moins trois chocs électriques délivrés par défibrillateur externe automatisé et à l'adrénaline (1 mg IV).

Après randomisation, ces patients ont été traités par l'amiodarone (300 ml dilués dans 20 ml de soluté glucosé à 5% et rapidement injectés dans une veine périphérique ; 246 patients) ou à son diluant (polysorbate 80) à titre de placebo (258 patients).

Sur les 197 patients (39%) ayant survécu et ayant pu être hospitalisés, l'amiodarone a significativement amélioré le taux de réanimation réussie et d'hospitalisation (groupe amiodarone: 44%, groupe placebo: 34%, p = 0,03).

Après correction en fonction d'autre facteurs pronostiques indépendants d'évolution, l'odds ratio corrigé pour la survie à l'hospitalisation dans le groupe amiodarone comparativement au groupe placebo a été de 1,6 (IC95%, 1,1 à 2,4 ; p = 0,02).

Dans le groupe amiodarone le pourcentage de patients chez lesquels le traitement d'une hypotension ou d'une bradycardie a été nécessaire a été plus élevée que dans le groupe placebo (respectivement 59% contre 48%, p = 0,04 et 41% contre 25%, p = 0,004).

L'étude ALIVE a été menée chez 347 patients (âge moyen 67 ± 14 ans) présentant une fibrillation ventriculaire ayant résisté à trois chocs électriques, à l'adrénaline par voie intraveineuse et à un quatrième choc électriqueou présentant une récidive de fibrillation ventriculaire après une défibrillation initialement réussie.

Après randomisation, ces patients ont été traités par l'amiodarone par voie intraveineuse périphérique (5 mg/kg de poids corporel estimé dilués dans 30 ml de soluté glucosé à 5%) et à un placebo de la lidocaïne ou par la lidocaïne (1,5 mg/kg à la concentration de 10 mg/ml) et un placebo de l'amiodarone contenant le même diluant (polysorbate 80).

L'amiodarone a significativement augmenté le pourcentage de réussite de la réanimation et d'hospitalisation: sur les 347 patients inclus, 22,8% des patients du groupe amiodarone (41 patients sur 180) étaient vivants à l'arrivée à l'hôpital contre 12% des patients du groupe lidocaïne (20 patients sur 167), p= 0,009. Après correction en fonction d'autres facteurs pouvant influencer la probabilité de survie, l'odds radio ajusté pour la survie jusqu'à l'hospitalisation dans le groupe amiodarone comparativement au groupe lidocaïne a été de 2,49 (intervalle de confiance à 95%: 1,28 à 4,85 ; p = 0,007).

Il n'y avait pas de différence entre les groupes amiodarone et lidocaïne quant au pourcentage de patients ayant nécessité le traitement d'une bradycardie par atropine ou un traitement vasopresseur par dopamine ou un traitement par la lidocaïne en ouvert.

Le pourcentage de patients chez lesquels une asystolie est survenue à la suite d'une défibrillation par choc électrique après administration du produit initial de l'étude a été plus élevée dans le groupe lidocaïne (28,9%) que dans le groupe amiodarone (18,4%), p = 0,04.

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinité tissulaire.

Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80% (valeur moyenne 50%). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures. L'activité thérapeutique est obtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).

La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variation interindividuelle (20 à 100 jours). Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux. L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan entrée/sortie s'équilibre au bout d'une période d'un à quelque mois selon les individus.

Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.

Une partie de l'iode se détache de la molécule et on la retrouve dans les urines sous forme d'iodure ; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prise quotidienne de 200 mg d'amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l'iode, est éliminée par voie fécale après passage par le foie.

L'élimination urinaire négligeable autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.

Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération.

L'amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYPP4503A4, mais également par le CYP2C8. L'amiodarone et son métabolite, la deséthylamiodarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8. L'amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines de transport telles que la P-gp et l'OCT2 (protéine de transporteur de cation organique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de la concentration en créatinine (un substrat de l'OCT2).

Les données in vivo décrivent une interaction de l'amiodarone avec les substrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.

Population pédiatrique :

Aucune étude clinique contrôlée n'a été réalisée chez l'enfant.

Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été mise en évidence entre les adultes et les enfants.

Manifestations oculaires

Les micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l'adulte, restent habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation de brouillard.

Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont toujours entièrement réversibles à l'arrêt du traitement.

Quelques cas de neuropathie optique (névrite optique) avec flou visuel et baisse de la vision et œdème papillaire au fond d'œil ont été rapportés. L'évolution peut se faire vers une diminution plus ou moins sévère de l'acuité visuelle. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie. En l'absence d'autre étiologie manifeste, il est cependant recommandé de suspendre le traitement.

Manifestations cutanées

Photosensibilisation. En cours de traitement il est conseillé de ne pas s'exposer au soleil (et, de façon générale, aux rayons ultraviolets).

Des cas d'érythème ont également été rapportés au cours d'un traitement par radiothérapie.

Des observations de rashs cutanés, généralement peu spécifiques, quelques cas exceptionnels de dermatite exfoliatrice ont été signalés sans que la relation avec le produit soit clairement établie.

Des cas exceptionnels de pigmentations cutanée, liliacée ou gris ardoisée, surviennent à des posologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période. Après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente (10 à 24 mois).

Manifestations thyroïdiennes:

en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne "dissociée" (augmentation de T₄, T₃ normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l'arrêt du traitement.

Les hypothyroïdies revêtent une forme classique: prise de poids, apathie, somnolence; l'élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne le retour progressif à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois; cet arrêt n'est pas impératif: si l'indication le justifie, l'amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologique.

Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses: pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ou antiarythmique); formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose. L'effondrement de la TSH ultra-sensible permet d'affirmer le diagnostic.

L'arrêt de l'amiodarone est impératif: il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3-4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d'un traitement adapté. Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/ kg) et suffisamment prolongée (3 mois).

Des cas d'hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.

Manifestations pulmonaires

Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuses et de bronchiolite oblitérante organisée (BOOP) ont été rapportés.

L'apparition d'une dyspnée d'effort, isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et le cas échéant, l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évoluer en fibrose pulmonaire.

L'arrêt précoce de l'amiodarone, associé ou non à une corticothérapie, entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle est plus lente (plusieurs mois). Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathies interstitielles et quelques cas de bronchospasme ont été rapportés.

Quelques cas de syndromes de détresse respiratoire aiguë ont été observés, en règle générale immédiatement au décours d'un acte chirurgical ( une possible interaction avec de fortes doses d'oxygène a été évoquée) .

Effets neurologiques

Ils sont rares:

l'administration prolongée d'amiodarone peut être à l'origine de neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes et de myopathies. Elles peuvent survenir seulement après quelques mois de traitement mais parfois après plusieurs années de traitement. Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Cependant, cette récupération peut être incomplète, très lente et ne se manifester que plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Autres troubles rapportés: tremblements ou autres symptômes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse, hypertension intracrânienne bénigne exceptionnelle, troubles du sommeil dont cauchemars.

Manifestations hépatiques

Des cas d'hépatopathies ont été rapportés; ces cas ont été diagnostiqués par l'élévation des transaminases sériques. En effet, ont été rapportés:

élévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 fois à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément.

hépatopathie aiguë exceptionnelle (quelques cas isolés) avec hypertransaminasémie et/ou ictère, d'évolution parfois fatale, nécessitant l'arrêt du traitement.

de rares cas d'hépatopathie chronique lors des traitements prolongés. L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d'hépatopathie chronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d'évolution irréversible ont été rapportés.

Effets cardiaques

Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante. Dans certains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés), une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal, ont été rapportés. Rarement: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés). L'effet arythmogène de l'amiodarone est faible, inférieur à celui de la plupart des anti-arythmiques et survient généralement lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques.

Effets divers

Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie. Quelques observations d'épididymites ont été rapportées. La relation avec le produit n'apparaît pas établie. Quelques cas d'alopécie ont été observés.

Quelques cas isolés, d'expression diverse, ont été observés dans un contexte évoquant une réaction d'hypersensibilité: vascularite, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine, thrombopénie.

Bradycardie sinusale et bloc sino-auriculaire. L'amiodarone ne doit être administrée qu'après pose d'un stimulateur cardiaque chez les patients présentant des troubles sévères de la conduction (bloc auriculoventriculaire de grade élevé, bloc bifasciculaire ou trifasciculaire) ou une dysfonction sinusale.

Signes ou antécédents de dysfonction thyroïdienne. Un bilan de la fonction thyroïdienne doit être effectué, si nécessaire, avant le traitement chez tous les patients.

L'injection d'AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion en bolus est également contre-indiquée dans les cas suivants: insuffisance respiratoire sévère, collapsus circulatoire ou hypotension artérielle sévère, hypotension, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie. Ces contre-indications ne sont cependant pas absolues, mais, en leur présence, AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que sous stricte supervision et avec la plus grande prudence possible.

Hypersensibilité à l'iode ou à l'amiodarone ou à l'un des excipients (un flacon contient environ 56 mg d'iode).

L'association de l'amiodarone à des substances actives pouvant induire des torsades de pointes est contre-indiquée .

AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient de l'alcool benzylique. Des cas fatals de syndrome de halètement (hypotension, bradycardie et collapsus cardiovasculaire) ont été décrits chez des nouveau-nés après l'administration d'une solution intraveineuse contenant ce conservateur. AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit pas être administré chez le nouveau-né ou le prématuré.

Grossesse et allaitement. L'utilisation n'est autorisée que quand le pronostic vital est mis en jeu, comme spécifié dans la seconde indication Ces contre-indications ne s'appliquent pas lorsque l'amiodarone est utilisée dans la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.

Grossesse

Des données sur un nombre limité de grossesses exposées sont disponibles. L'amiodarone et la N-déméthylamiodarone franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations plasmatiques chez le fœtus sont de 10 à 25% de celles contemporaines chez la mère. Les complications les plus fréquentes sont un retard de croissance, une naissance prématurée et une altération de la fonction thyroïdienne chez le nouveau-né.

Une hypothyroïdie, une bradycardie et une prolongation de l'intervalle QT ont été observées chez environ 10% des nouveau-nés exposés. Une augmentation du volume de la thyroïde ou des souffles cardiaques ont été décrits dans des cas isolés. Le taux de malformations ne paraît pas augmenter, mais une possibilité d'anomalies cardiaques doit être envisagée. AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit donc pas être administré au cours d'une grossesse à moins d'une nécessité absolue, et le risque réel de récidive de troubles du rythme engageant le pronostic vital doit être mis en balance avec le danger éventuel pour le fœtus.

En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, les femmes aptes à procréer ne doivent pas prévoir de débuter un grossesse avant au moins 6 mois après la fin du traitement afin d'éviter une exposition de l'embryon ou du fœtus au début de la grossesse.

Le passage de l'amiodarone et de son métabolite actif dans le lait maternel est démontré. Si un traitement par l'amiodarone s'avère nécessaire au cours de la période d'allaitement ou si la patiente a été traitée au cours de sa grossesse, l'allaitement devra être interrompu.

Fertilité

Une concentration sérique élevée de LH et de FSH indiquant une dysfonction testiculaire a été observée chez certains patients après un traitement prolongé.

Aucun cas de surdosage en amiodarone par voie intraveineuse n'a été rapporté.

Manifestations

Peu d'informations sont disponibles quant à un surdosage aigu en amiodarone par voie orale. Quelques cas de bradycardie sinusale, bloc cardiaque, accès de tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, insuffisance circulatoire et lésion hépatique ont été décrits.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique, en conjonction avec des mesures générales de soutien. Le patient doit être surveillé et des bêta-stimulants ou du glucagon peuvent être administré en cas de bradycardie.

Des accès spontanément résolutifs de tachycardie ventriculaire peuvent également survenir. En raison des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, une surveillance adéquate et prolongée du patient, particulièrement de son statut cardiaque, est recommandée.

L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe IA et III, certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe IA, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.

Effets de l'amiodarone sur d'autres médicaments

L'amiodarone et/ou son métabolite, la deséthylamiodarone, inhibe le CYP1A, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, et peut augmenter l'exposition de leurs substrats.

En raison de la longue durée d'action de l'amiodarone, ces interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.

Effets d'autres médicaments sur l'amiodarone

Les inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C8 peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de l'amiodarone et augmenter son exposition.

Il est recommandé d'éviter les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse et certains médicaments) au cours d'un traitement par amiodarone.

Associations contre-indiquées

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone, voir Associations déconseillées),

+ Antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide...),

+ Antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),

+ Autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Télaprévir

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.

+ Cobicistat

Risque de majoration des effets indésirables de l'amiodarone par diminution de son métabolisme.

Associations déconseillées

+ Sofosbuvir

Uniquement lors de la bithérapie daclatasvir/sofosbuvir ou lédipasvir/sofosbuvir :

Survenue de bradycardie éventuellement brutale, pouvant avoir des conséquences fatales.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG, en particulier pendant les premières semaines de traitement par la bithérapie.

+ Substrats du CYP3A4

L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine, par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque d'effets néphrotoxiques.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement par l'amiodarone.

+ Diltiazem injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire. Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continu.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêtabloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Vérapamil injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculo‑ventriculaire.

Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continu.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Fluoroquinolones autres que lévofloxacine et moxifloxacine (associations contre indiquées)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Laxatifs stimulants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Substrats de la P-gp

L'amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. La co-administration avec des substrats de la P-gp peut entraîner une augmentation de leur exposition.

+ Digitaliques

Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculo‑ventriculaire.

En cas d'utilisation de la digoxine: augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine.

Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.

+ Substrats du CYP2C9

L'amiodarone augmente les concentrations des substrats du CYP2C9 tels que les antivitamines K et la phénytoïne.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours après son arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Substrats du CYP2D6

Flécaïnide

L'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de la flécaïnide par inhibition du cytochrome CYP2D6. La posologie de la flécaïnide doit être ajustée.

+ Substrats du CYP3A4

L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats de ce cytochrome, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.

Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine)

Le risque de toxicité musculaire (ex. rhabdomyolyse) est augmenté lors de l'administration concomitante d'amiodarone avec les statines métabolisées par le CYP3A4. Il est recommandé d'utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Autres molécules métabolisées par le CYP3A4 (lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, midazolam, dihydroergotamine, ergotamine, colchicine, triazolam)

L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques de ces molécules pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.

+ Lidocaïne

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l'amiodarone.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de son métabolisme par l'amiodarone.

Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l'association et à l'arrêt de l'amiodarone.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et ECG régulier.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Diltiazem per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Vérapamil per os

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées.

Surveillance clinique et ECG.

+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Orlistat

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'amiodarone et de son métabolite actif.

Surveillance clinique et, si besoin, ECG.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.

+ Voriconazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par possible diminution du métabolisme de l'amiodarone.

Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie de l'amiodarone.

Associations à prendre en compte

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Mises en garde spéciales

Effets cardiaques

Un ECG doit être pratiqué avant l'initiation du traitement.

Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.

Sous amiodarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification « cordaronique » consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou 3^ème degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bifasciculaire doit faire arrêter le traitement. Un bloc auriculo‑ventriculaire du 1^er degré doit faire renforcer la surveillance.

La survenue d'un nouveau trouble du rythme ou l'aggravation d'un trouble du rythme préexistant et traité, a été rapportée .

Un tel effet arythmogène est possible en particulier en présence de facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QT tels que certaines associations médicamenteuses et/ou l'existence d'une hypokaliémie . Le risque d'induire des torsades de pointes sous amiodarone apparaît moindre à degré égal d'allongement de l'intervalle qu'avec d'autres anti-arythmiques.

Manifestations thyroïdiennes

La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins, un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSH_us).

L'amiodarone peut entraîner des anomalies thyroïdiennes, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de troubles thyroïdiens. Un dosage de la TSH est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement puis régulièrement au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt et en cas de suspicion clinique de dysthyroïdie .

Manifestations pulmonaires

L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux sèche isolée ou associée à une altération de l'état général, doit faire évoquer une toxicité pulmonaire telle qu'une pneumopathie interstitielle et impose un contrôle radiologique .

Manifestations hépatiques

La surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée en début de traitement puis de façon régulière au cours du traitement par l'amiodarone .

Manifestations neuromusculaires

L'amiodarone peut provoquer des neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes et des myopathies .

Manifestations oculaires

En cas de vision trouble ou de baisse de l'acuité visuelle, un examen ophtalmologique complet incluant un fond d'œil doit être rapidement pratiqué. L'arrêt de l'amiodarone est requis en cas d'apparition d'une neuropathie ou névrite optique due à l'amiodarone en raison d'un risque potentiel d'évolution vers la cécité .

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou pouvant être d'évolution fatale peuvent survenir. Si des symptômes ou signes évocateurs de ces syndromes apparaissent (comme une éruption cutanée évolutive avec des bulles ou des lésions des muqueuses), le traitement par l'amiodarone doit être immédiatement arrêté.

Bradycardie sévère

Des cas de bradycardie sévère, pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital et des troubles sévères de la conduction ont été observés quand l'amiodarone est utilisée en association avec le sofosbuvir en association avec un autre antiviral (DAA) agissant directement sur le virus de l'hépatite C (HCV), tels que daclatasvir, siméprévir, ou lédipasvir. En conséquence, l'administration concomitante de ces médicaments avec l'amiodarone n'est pas recommandée.

Si l'utilisation en association avec l'amiodarone ne peut pas être évitée, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à l'initiation du traitement par le sofosbuvir en association avec d'autres DAA. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent être continuellement contrôlés de manière appropriée pendant au moins 48 heures après l'initiation du traitement avec sofosbuvir.

En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, un contrôle approprié doit aussi être effectué pour les patients qui ont arrêté de prendre de l'amiodarone dans les quelques mois précédents l'introduction du traitement avec sofosbuvir seul ou en association avec d'autres DAA.

Les patients recevant ces médicaments pour le traitement de l'hépatite C en association avec l'amiodarone, avec ou sans d'autres médicaments qui baissent la fréquence cardiaque, doivent être avertis des symptômes dus à une bradycardie et à un trouble sévère de la conduction et doivent prendre un avis médical s'ils en ressentent.

Liées à l'amiodarone

L'association avec :

les bêtabloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée) et l'esmolol (association nécessitant des précautions d'emploi),

le vérapamil et le diltiazem

ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital.

La prise d'amiodarone est déconseillée avec la ciclosporine, le diltiazem (voie injectable) et le vérapamil (voie injectable), certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), les fluoroquinolones (autres que lévofloxacine et moxifloxacine), les laxatifs stimulants, la méthadone et le fingolimod .

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie : il est important de prendre en compte les situations pouvant être associées à une hypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d'effets proarythmiques.

L'hypokaliémie sera corrigée avant l'administration d'amiodarone.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont liés le plus souvent à une surcharge médicamenteuse ; on les évitera ou on minimisera leur importance en recherchant avec soin la posologie minimum d'entretien.

On conseillera, pendant le traitement, de ne pas s'exposer au soleil ou de s'en protéger.

Chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de l'amiodarone n'ont pas été évaluées par des essais cliniques contrôlés.

En raison de l'augmentation possible du seuil de défibrillation et/ou de stimulation des défibrillateurs cardiaques implantables ou des pacemakers, il est recommandé de contrôler ce seuil avant et à plusieurs reprises après la mise en route d'un traitement par amiodarone ainsi que lors de toute modification de la posologie.

Anesthésie

Avant chirurgie, l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par amiodarone.

Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s'additionner, en termes d'effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques, généraux ou locaux. Ils concernent en particulier les effets bradycardisants et hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de la conduction. Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans les suites immédiates d'interventions chirurgicales chez les patients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite est recommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients .