Résumé des caractéristiques du médicament - ANASTRAZOLE

Traitement du cancer du sein chez la femme ménopausée ayant des récepteurs hormonaux positifs:

soit en traitement adjuvant,

soit à un stade avancé.

ANASTRAZOLE est un puissant inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase, hautement sélectif. Chez la femme ménopausée, l'œstradiol résulte essentiellement de la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione en œstrone grâce au complexe enzymatique de l'aromatase. L'œstrone est ensuite convertie en œstradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'œstradiol circulant exerçait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, ANASTRAZOLE, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a freiné de plus de 80% la production de l'œstradiol dont la mise en évidence s'est effectuée par une méthode de dosage hautement sensible.

Dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé, les essais cliniques contrôlés ont démontré l'efficacité d'ANASTRAZOLE:

en 1^ère ligne,

en 2^ème ligne après évolution sous tamoxifène ou autres antiestrogènes.

ANASTRAZOLE est dénué de toute activité progestative, androgénique ou œstrogénique.

L'administration d'ANASTRAZOLE jusqu'à 10 mg/j n'a aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou après épreuve à l'ACTH. Un apport de corticoïdes s'avère donc superflu.

Les études cliniques de phase III ont montré qu'ANASTRAZOLE est efficace dans le traitement du cancer du sein au stade avancé et en adjuvant chez la femme ménopausée ayant des récepteurs hormonaux positifs.

Une étude de phase III (étude ATAC) a été réalisée chez 9366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées en adjuvant pendant 5 ans, 6241 patientes ont été randomisées soit sous ANASTRAZOLE, soit sous tamoxifène. 83,6% de ces patientes présentaient des récepteurs hormonaux positifs. Cette étude a montré qu'ANASTRAZOLE est statistiquement supérieur au tamoxifène en terme de survie sans évènement chez l'ensemble des patientes (HR 0,87 [0,78-0,97] p=0,0127).

ANASTRAZOLE s'est montré statistiquement supérieur au tamoxifène en terme de survie sans récidive chez l'ensemble des patientes (HR 0,79 [0,70-0,90] p=0,0005). Un bénéfice encore supérieur a été observé chez les patientes possédant des récepteurs hormonaux positifs, en terme de survie sans récidive en faveur d'ANASTRAZOLE (HR 0,74 [0,64-0,87] p=0,0002).

ANASTRAZOLE s'est montré statistiquement supérieur au tamoxifène en terme de temps sans récidive à distance chez l'ensemble des patientes (HR 0,86 [0,74-0,99] p=0,0427). Chez les patientes possédant des récepteurs hormonaux positifs, l'avantage numérique d'ANASTRAZOLE n'atteint pas le seuil de significativité (HR = 0,84 [0,70-1,00] p=0,0559).

L'incidence du cancer controlatéral est statistiquement diminuée par ANASTRAZOLE en comparaison au tamoxifène chez l'ensemble des patientes (OR 0,59 [0,39-0,89] p = 0,0131) et chez les patientes possédant des récepteurs hormonaux positifs, (OR 0,47 [0,30-0,76] p= 0,0018).

Le bénéfice en survie globale du tamoxifène est maintenu avec ANASTRAZOLE chez l'ensemble des patientes (HR 0,97 [0,85-1,12 p=0,7142) et chez les patientes possédant des récepteurs hormonaux positifs (HR 0,97 [0,83-1,14 p=0,7339).

Globalement, ANASTRAZOLE a été bien toléré.

Les patientes recevant ANASTRAZOLE ont présenté moins de bouffées de chaleur, de saignements vaginaux, de pertes vaginales, de cancers de l'endomètre, d'évènements thromboemboliques veineux et d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques en comparaison à celles recevant du tamoxifène. Les patients recevant ANASTRAZOLE ont montré plus d'événements articulaires (incluant arthrite, arthrose et arthralgie) et des fractures en comparaison aux patients recevant du tamoxifène (taux de fracture de 22 pour mille patientes années sous ANASTRAZOLE versus un taux de fracture de 15 pour mille patientes années dans le groupe tamoxifène après un suivi médian de 68 mois).

L'association ANASTRAZOLE plus tamoxifène n'apporte pas d'efficacité supplémentaire par rapport au tamoxifène seul.

Pédiatrie

ANASTRAZOLE n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L'efficacité n'a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités était trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi.

L'Agence Européenne des Médicaments a donné une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ANASTRAZOLE dans un ou plusieurs sous -groupes d'enfants présentant une petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance, d'une testotoxicose, d'une gynécomastie ou d'un syndrome de McCune-Albright.

Petite taille due à un déficit en hormone de croissance

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficit en hormone de croissance et traités pendant 12 à 36 mois par hormone de croissance en association soit à 1 mg/jour d'ANASTRAZOLE soit à un placebo. Seuls 14 sujets sous anastrozole ont terminé 36 mois de traitement.

Après 3 ans, l'anastrozole ralentit de façon statistiquement significative la maturation osseuse chez les garçons pubères traités par hormone de croissance. Concernant les paramètres liés à la croissance (la taille adulte prédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille] et la vitesse de croissance), aucune différence statistiquement significative n'a été observée par rapport au placebo. Les données finales sur la taille n'étaient pas disponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pour permettre d'émettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, une augmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités par anastrozole, par rapport à ceux sous placebo.

Testotoxicose

Une étude multicentrique, ouverte, non comparative a étudié l'association ANASTRAZOLE et bicalutamide chez 14 enfants de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une testotoxicose ou une puberté précoce familiale limitée aux garçons, traitée par l'association d'ANASTRAZOLE et de bicalutamide. L'objectif principal de cette étude consistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative de la vitesse de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude.

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent classiquement leur maximum dans les deux heures suivant l'administration (patiente à jeun).

L'anastrozole s'élimine lentement, la demi-vie d'élimination plasmatique étant de 40 à 50 heures. L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant sur l'ampleur de celle-ci. Il est peu vraisemblable que la légère variation de la vitesse d'absorption constatée se traduise par un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'équilibre dans le cadre de l'administration d'ANASTRAZOLE DELBERT comprimés à raison d'une prise quotidienne unique.

Les concentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

La liaison de l'anastrozole aux protéines est de 40 % environ.

L'anastrozole subit chez la femme ménopausée un métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrétés dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique et urinaire, n'inhibe pas l'aromatase.

La clairance orale apparente de l'anastrozole chez des volontaires présentant une cirrhose du foie ou une insuffisance rénale stabilisées se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.

Les effets indésirables se sont avérés généralement peu à modérément sévères, et n'ont que rarement donné lieu à l'arrêt du traitement.

Effets liés à l'activité pharmacologique du produit: bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et raréfaction des cheveux.

Ont également été signalés: troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements et diarrhée), asthénie, somnolence, arthralgie, raideur articulaire, céphalées ou éruptions cutanées incluant de très rares cas d'atteintes cutanéomuqueuses du type érythème multiforme ou syndrome de Stevens Johnson, de réactions anaphylactiques notamment angioœdème, urticaire et prurit.

Augmentation des phosphatases alcalines, des transaminases, des gamma GT et de la bilirubine.

Hépatite.

De légères augmentations du cholestérol total ont été observées.

Des saignements vaginaux ont été signalés peu fréquemment, principalement lors des premières semaines qui ont suivi le relais du traitement hormonal existant par ANASTRAZOLE DELBERT. Si les saignements persistent, un examen gynécologique doit être pratiqué.

Hypersensibilité connue à l'un des composants, y compris au principe actif .

Administration concomitante d'ANASTRAZOLE DELBERT et d'une œstrogénothérapie .

Insuffisances hépatique et rénale sévères.

Femme pré-ménopausées.

Grossesse et allaitement .

ANASTRAZOLE DELBERT est contre indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement.

A ce jour, l'expérience clinique liée au surdosage est limitée. Aucune information n'est disponible pour une dose supérieure à 60 mg. Aucun effet toxique ou effet indésirable d'intérêt clinique n'a été observé.

Dans le cadre de l'expérimentation animale, l'anastrozole a fait preuve d'une faible toxicité aiguë. Les essais cliniques ont été conduits selon divers schémas posologiques, à la dose maximale de 60 mg d'ANASTRAZOLE DELBERT en administration unique à des volontaires sains de sexe masculin et à une dose journalière de 10 mg administrée à des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé; ces posologies ont été bien tolérées. Il s'est avéré impossible de déterminer une dose unique d'ANASTRAZOLE DELBERT induisant une sémiologie menaçant le pronostic vital.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte de l'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la vigilance du patient n'est pas compromise, on aura recours aux vomissements provoqués. La dialyse peut s'avérer utile, ANASTRAZOLE DELBERT n'étant que faiblement lié aux protéines. Les mesures habituelles de maintien des fonctions vitales sont indiquées, à savoir surveillance fréquente des signes vitaux et observation attentive du patient.

Associations contre-indiquées

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'ANASTRAZOLE DELBERT et du tamoxifène et/ou des autres traitements contenant des œstrogènes, compte tenu du risque d'inversion de l'action pharmacologique de ces derniers.

Associations à prendre en compte

Les études cliniques d'interaction conduites avec l'antipyrine et la cimétidine indiquent qu'il est peu probable que l'administration concomitante d'ANASTRAZOLE DELBERT et d'autres produits entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine le cytochrome P450.

A ce jour, il n'existe aucune information quant à l'utilisation clinique d'ANASTRAZOLE DELBERT en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux.

Il n'a pas été observé d'interaction cliniquement significative avec les bisphosphonates.

L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ayant pas été démontrées chez les enfants, il n'est pas recommandé d'utiliser ANASTRAZOLE DELBERT dans cette population .

ANASTRAZOLE DELBERT ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance, et traités par hormone de croissance. Lors de l'essai clinique unique, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cette population . L'anastrozole réduisant les taux d'œstradiol, ANASTRAZOLE DELBERT ne doit pas être utilisé chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance, et traitées par hormone de croissance. Aucune donnée de sécurité à long terme n'est disponible chez les enfants et les adolescents.

ANASTRAZOLE DELBERT abaissant le taux des œstrogènes circulants, il peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec la possibilité d'un risque accru de fracture. Les femmes présentant une ostéoporose ou à risque d'ostéoporose doivent avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse par ostéodensitométrie au début du traitement et à la fin de la première année puis à intervalles réguliers ensuite.

Si nécessaire, un traitement ou une prévention de l'ostéoporose seront mis en place et contrôlés régulièrement.

Des augmentations légères du cholestérol total ont été observées chez des patientes traitées par ANASTRAZOLE DELBERT. Les patientes présentant une pathologie coronarienne avérée ou des facteurs de risque cardiovasculaires devront faire l'objet d'un contrôle lipidique et être traitées selon les recommandations en vigueur.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).