Résumé des caractéristiques du médicament - ARIMIDEX

ARIMIDEX doit être pris par voie orale.

ARIMIDEX est indiqué dans le :

Traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée ;

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ;

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux positifs à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

ARIMIDEX est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulte principalement de la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase. L'estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein. Chez la femme ménopausée, ARIMIDEX, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% la production de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautement sensible.

ARIMIDEX est dénué de toute activité progestative, androgénique ou estrogénique.

Des doses journalières d'ARIMIDEX jusqu'à 10 mg par jour n'ont eu aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou après test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique (ACTH). Une supplémentation en corticoïde n'est donc pas nécessaire.

Absorption

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivant l'administration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant sur l'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux d'absorption ne devrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'un traitement par des comprimés d'ARIMIDEX à raison d'une prise par jour. Les concentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et l'accumulation est de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.

Distribution

La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 % environ.

Elimination

L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopausée un métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pas l'aromatase.

Insuffisance rénale ou hépatique

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozole était approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant une cirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude 1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'anastrozole chez les volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans la fourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autres essais. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées dans les essais cliniques d'efficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez des patientes sans insuffisance hépatique.

Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de l'anastrozole n'était pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans l'étude 1033IL/0018, en accord avec le fait que l'anastrozole est majoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques d'anastrozole observées dans les essais cliniques d'efficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques d'anastrozole observées chez des patientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'ARIMIDEX devra s'effectuer avec précaution .

Population pédiatrique

Chez les garçons (10-17 ans) présentant une gynécomastie pubère, l'anastrozole était rapidement absorbé, largement distribué et était éliminé lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clairance de l'anastrozole est plus basse chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Chez les filles, l'anastrozole présente une distribution importante et une élimination lente.

Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des études cliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées. Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une large étude de phase III, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC : ARIMIDEX, Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur, nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite et asthénie.

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence
Effets indésirables par SOC et fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Anorexie Hypercholestérolémie
	Peu fréquent	Hypercalcémie (avec ou sans augmentation de l'hormone parathyroïdienne)
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées
	Fréquent	Somnolence Syndrome du canal carpien* Troubles sensoriels (dont paresthésie, perte et perversion du goût)
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
	Fréquent	Diarrhées Vomissements
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Augmentations des taux de phosphatases alcalines, d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase
	Peu fréquent	Augmentations des taux de gamma-GT et de bilirubine Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption cutanée
	Fréquent	Raréfaction des cheveux (alopécie) Réactions allergiques
	Peu fréquent	Urticaire
	Rare	Érythème polymorphe Réaction anaphylactoïde Vascularite cutanée (incluant quelques cas de purpura de Henoch-Schönlein)**
	Très rare	Syndrome de Stevens-Johnson Angio-œdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Arthralgie /raideur articulaire Arthrite Ostéoporose
	Fréquent	Douleur osseuse Myalgie
	Peu fréquent	Doigt à ressort
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Sécheresse vaginale Saignement vaginal***
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Asthénie

* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés en plus grand nombre chez des patientes traitées par ARIMIDEX dans les essais cliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant des facteurs de risque identifiables pour l'apparition de ces événements.

** Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura d'Henoch-Schönlein n'ayant été observé dans l'étude ATAC, la fréquence de ces événements peut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) sur la base de l'estimation la moins favorable.

*** Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalement chez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutes premières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant par ARIMIDEX. En cas de persistance des saignements, il convient d'envisager des explorations complémentaires.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médian de 68 mois, indépendamment de la causalité au traitement, observés chez les patientes recevant le traitement de l'étude et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.

Tableau 2 Evénements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC
Effets indésirables	ARIMIDEX (N=3 092)	Tamoxifène (N=3 094)
Bouffées de chaleur	1 104 (35,7%)	1 264 (40,9%)
Douleur/raideur articulaire	1 100 (35,6%)	911 (29,4%)
Troubles de l'humeur	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Fatigue/asthénie	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nausées et vomissements	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Fractures	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Fractures du rachis, de la hanche ou du poignet (Pouteau-Colles)	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Fractures du poignet/Pouteau-Colles	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fractures du rachis	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Fractures de la hanche	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Cataractes	182 (5,9%)	213 (6,9%)
Saignement vaginal	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Maladie cardiovasculaire ischémique	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angine de poitrine	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarctus du myocarde	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Coronaropathie	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Ischémie myocardique	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Pertes vaginales	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Tout événement thrombo-embolique veineux	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Événement thrombo-embolique veineux profond, y compris embolie pulmonaire	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Événements vasculaires cérébraux ischémiques	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Cancer de l'endomètre	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ont été respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour 1 000 patientes-années dans les groupes ARIMIDEX et tamoxifène. Le taux de fractures observé sous ARIMIDEX est similaire à celui rapporté dans les populations de femmes ménopausées d'âges correspondants. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par ARIMIDEX, et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.

Il n'a pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous ARIMIDEX traduisent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique d'ARIMIDEX, ou les deux.

ARIMIDEX est contre-indiqué chez :

Les femmes enceintes ou allaitantes.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'ARIMIDEX chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de reproduction . ARIMIDEX est contre-indiqué pendant la grossesse .

Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'ARIMIDEX pendant l'allaitement. ARIMIDEX est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Fécondité

Les effets d'ARIMIDEX sur la fécondité dans l'espèce humaine n'ont pas été étudiés. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction .

L'expérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dans les études chez l'animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicité aiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosages d'ARIMIDEX jusqu'à une dose maximale de 60 mg en administration unique à des volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à une dose journalière maximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé ; ces doses ont été bien tolérées. Aucune dose unique d'ARIMIDEX entraînant des symptômes engageant le pronostic vital n'a été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique. La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte de l'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patiente est consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peut s'avérer utile, ARIMIDEX n'étant pas fortement lié aux protéines. Les mesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctions vitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.

In vitro l'anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Les études cliniques avec l'antipyrine et la warfarine ont montré que l'anastrozole à la dose de 1 mg n'inhibait pas de façon significative le métabolisme de l'antipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il est peu probable que l'administration d'ARIMIDEX avec d'autres médicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine les cytochromes CYP. Les enzymes responsables du métabolisme de l'anastrozole n'ont pas été identifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique des cytochromes CYP, n'a pas modifié les concentrations plasmatiques d'anastrozole. L'effet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP est inconnu. Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniques n'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientes sous ARIMIDEX recevant également d'autres médicaments fréquemment prescrits. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec les bisphosphonates . L'administration concomitante d'ARIMIDEX avec le tamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle est susceptible de diminuer son action pharmacologique .