Résumé des caractéristiques du médicament - ANEXATE

Le flumazénil est indiqué,

En milieu hospitalier :

En anesthésiologie, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 an :

réversion d'un effet sédatif lors d'une anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines,

réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.

En soins intensifs, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central et prise en charge d'un coma d'étiologie inconnue, chez l'adulte et chez l'enfant (y compris le nouveau-né) si la sémiologie est compatible avec l'hypothèse d'un coma par benzodiazépines ou apparentés :

diagnostic et/ou traitement d'un surdosage – intentionnel ou accidentel – en benzodiazépines.

diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d'une autre cause (pharmacologique ou neurologique).

annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilation spontanée afin d'éviter une intubation ou d'interrompre l'assistance ventilatoire).

En situation d'urgence ou en transport médicalisé, chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans:

réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines en cas de survenue d'une dépression respiratoire, apnée.

ANTIDOTES (V = divers) Antagoniste des benzodiazépines

Le flumazénil, imidazo-benzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines et des molécules apparentées (zolpidem, zopiclone) : il bloque spécifiquement, par inhibition compétitive, les effets exercés sur le système nerveux central par les substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l'éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil ; mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines, ont été bloqués.

Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes, pour des doses équimolaires) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la demi-vie des produits et le rapport existant entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées. Le flumazénil est bien toléré, même à fortes doses et en particulier sur le plan hémodynamique.

Le flumazénil peut exercer une faible activité agoniste intrinsèque, anticonvulsivante par exemple.

La pharmacocinétique du flumazénil est linéaire aux doses thérapeutiques jusqu'à 100 mg.

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50 % environ. L'albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié.

Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire.

Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes pendant la phase de distribution.

Son volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss = 0,95 l/kg) est proche de celui des benzodiazépines ayant une structure apparentée.

Métabolisme

Le flumazénil est largement métabolisé par le foie. L'acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l'urine (sous forme conjuguée).

Ce métabolite s'est avéré inactif.

Elimination

Les métabolites du flumazénil sont éliminés presque entièrement (à 99 %) par voie urinaire.

Moins de 1 % de la dose de flumazénil injectée est excrétée sous forme inchangée dans les urines, suggérant une dégradation métabolique complète dans l'organisme.

L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.

Situations cliniques particulières

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination du flumazénil est plus longue et la clairance totale est plus faible que chez le sujet sain.

La pharmacocinétique du flumazénil n'est pas significativement affectée par le sexe, l'âge, chez l'insuffisant rénal chronique ou chez le patient hémodialysé.

Population pédiatrique

Chez l'enfant de plus de 1 an, la demi-vie d'élimination est plus courte et plus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, rapportés au poids corporel sont dans des limites équivalentes à celles observées chez l'adulte.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez le nourrisson avant 1 an.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été signalés. Les effets indésirables disparaissent généralement rapidement, sans traitement particulier.

Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 , <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 , <1/100) ; rare (≥1/10 000 , <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : des réactions d'hypersensibilité, dont une anaphylaxie, peuvent apparaître.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : anxiété, angoisse ; observés après injection rapide. Ces effets n'ont généralement pas nécessité de traitement.

Fréquence indéterminée : symptômes de sevrage (par exemple : agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, distorsions sensorielles). Ces symptômes peuvent survenir après une injection rapide de 1 mg ou plus de flumazénil chez des patients dont le traitement prolongé et/ou à fortes doses par des benzodiazépines a été arrêté dans les semaines précédant l'administration de flumazénil ; attaques de panique (chez des patients ayant des antécédents de panique) ; pleurs anormaux, agitation, réactions agressives.

Le profil d'effets indésirables chez les enfants est généralement similaire à celui des adultes. Lorsque le flumazénil est utilisé pour la réversion d'une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives ont été signalés.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : convulsions ; en particulier chez les patients atteints d'épilepsie ou de dysfonctionnement hépatique sévère, principalement après un traitement prolongé par des benzodiazépines ou en cas de surdosage polymédicamenteux .

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations ; observées après injection rapide. Ces effets n'ont généralement pas nécessité de traitement.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : augmentation transitoire de la pression artérielle (au réveil).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements ; observés lors d'une utilisation post opératoire, en particulier si des opiacés ont également été administrés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : frissons ; observés après injection rapide. Ces effets n'ont généralement pas nécessité de traitement.

Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité ou une intolérance connue à ce produit (ou aux benzodiazépines et apparentés) ou à tout autre composant du produit.

Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des benzodiazépines ou apparentés pour une pathologie présentant un risque vital (augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique).

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de flumazénil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, en dehors des situations d'urgence, l'utilisation de flumazénil est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

L'allaitement ne constitue pas une contre-indication à l'administration de flumazénil en contexte d'urgence. Cependant, la poursuite de l'allaitement devra tenir compte de l'intoxication traitée.

En cas de surdosage polymédicamenteux, particulièrement avec des antidépresseurs tricycliques, des effets toxiques tels que des convulsions et des troubles du rythme cardiaque peuvent apparaître avec la neutralisation, par le flumazénil, des effets des benzodiazépines.

Les données disponibles concernant un surdosage aigu par flumazénil chez l'homme sont très limitées. Il n'existe aucun antidote spécifique d'un surdosage par flumazénil.

Le traitement d'un surdosage par flumazénil repose sur des mesures générales de suivi, incluant un contrôle des fonctions vitales et la surveillance de l'état clinique du patient. Même lorsque le flumazénil est administré à des doses de 100 mg I.V., aucun symptôme de surdosage n'a été observé.

Le flumazénil bloque, par inhibition compétitive, les effets exercés sur le système nerveux central par les substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. Les effets exercés par les agonistes non benzodiazépiniques agissant au niveau des récepteurs des benzodiazépines, comme la zopiclone, la triazolopyridazine, sont également bloqués par le flumazénil. Il n'a pas été observé d'interactions avec d'autres substances d'action centrale. Le profil pharmacocinétique des benzodiazépines n'est pas modifié par l'antagoniste flumazénil.

Lors de l'administration de flumazénil simultanément avec les benzodiazépines midazolam, flunitrazépam et lormétazépam, les paramètres pharmacocinétiques du flumazénil ne sont pas modifiés.

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre l'éthanol et le flumazénil.

Mises en garde :

Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation, une dépression respiratoire ou tout autre effet résiduel des benzodiazépines peuvent survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu. Une plus longue période d'observation peut être nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d'effets retardés.

Si le flumazénil est administré en anesthésiologie à la fin de l'intervention, l'effet des myorelaxants sur les muscles périphériques doit préalablement avoir disparu.

Le flumazénil ne s'opposant qu'aux benzodiazépines, il est inefficace lorsque l'absence de réveil est due à d'autres produits.

Lors du traitement des malades qui ont reçu des doses élevées de benzodiazépines et/ou traités au long cours, le bénéfice de l'utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de déclenchement de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Dans un tel cas, l'injection rapide de fortes doses de flumazénil (plus de 1 mg) peut provoquer l'apparition de ces symptômes incluant des palpitations, une agitation, une anxiété, une labilité émotionnelle, ainsi qu'une légère confusion et des troubles sensoriels. Si, malgré un ajustement soigneux des doses, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d'y remédier par l'administration de faibles doses d'une benzodiazépine injectable.

Chez les patients présentant un surdosage intentionnel ou accidentel à priori polymédicamenteux, (notamment avec les antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène), l'antagonisme de l'effet des benzodiazépines par le flumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives.

Chez ces patients, la levée brutale de l'effet des benzodiazépines peut également favoriser la survenue de troubles du rythme (notamment ventriculaires). Ceux-ci pourraient être dus à une augmentation du tonus sympathique et survenir en particulier en cas de crises convulsives et d'antécédents cardiovasculaires et dans des conditions de réanimation lourde.

Le flumazénil ne sera utilisé qu'après avoir pratiqué un interrogatoire dirigé de l'entourage, un examen clinique complet ainsi qu'un électrocardiogramme. En présence de signes évocateurs d'une intoxication polymédicamenteuse (aux antidépresseurs tricycliques par exemple) tel qu'un coma agité ou hypertonique, des signes pyramidaux ou anticholinergiques (mydriase, tachycardie), des anomalies électriques (allongement de QT, élargissement de QRS), il n'est pas recommandé d'utiliser le flumazénil.

Chez les patients à haut risque, les bénéfices d'une sédation induite par les benzodiazépines doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques d'un retour rapide à l'état de conscience. Chez certains patients (par exemple, ayant des problèmes cardiaques), le maintien d'un certain degré de sédation pendant la période post opératoire précoce peut être préférable à un état de conscience totale.

En cas de surdosage polymédicamenteux, en particulier avec des antidépresseurs cycliques, des effets toxiques (comme des convulsions et dysrythmies cardiaques) peuvent apparaître avec la réversion des effets des benzodiazépines induite par le flumazénil.

En cas d'hypothermie et/ou de collapsus potentiellement associés aux antidépresseurs, le flumazénil ne doit pas être utilisé.

L'emploi de l'antagoniste n'est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines, ni chez les patients qui ont reçu des benzodiazépines pour contrôler des convulsions, la suppression brutale de l'effet protecteur des benzodiazépines qu'il provoque peut entraîner des convulsions.

Le flumazénil ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un syndrome de dépendance lié aux benzodiazépines, en raison d'un risque de survenue d'un syndrome de sevrage.

Chez les patients anxieux au cours de la phase préopératoire ou connus pour souffrir d'une anxiété chronique ou transitoire, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.

Précautions d'emploi

Lors de l'emploi concomitant de curarisants, le blocage neuromusculaire doit être complètement neutralisé avant l'administration de flumazénil.

Compte tenu d'une expérience limitée, le flumazénil ne doit être administré aux enfants qu'après avoir soigneusement évalué les risques pour le patient (en particulier, en cas de surdosage accidentel aux benzodiazépines) par rapport aux bénéfices potentiels du traitement :

chez l'enfant de moins de 1 an, lors de la réversion d'une sédation vigile, en milieu hospitalier,

chez l'enfant de moins de 6 ans lors de la réversion de la sédation vigile en transport médicalisé ou en situation d'urgence,

en pédiatrie, lors de la prise en charge d'un surdosage et de la réversion de l'effet sédatif induit par les benzodiazépines utilisées pour l'induction d'une anesthésie générale,

chez le nouveau-né, en réanimation.

Chez les patients présentant un traumatisme crânien sévère (et/ou une pression intracrânienne instable) le flumazénil peut favoriser une augmentation de la pression intracrânienne.

Ce médicament contient 37 mg de sodium par ampoule de 10 ml. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.