Résumé des caractéristiques du médicament - FLUMAZENIL

FLUMAZENIL MYLAN PHARMA doit être administré par voie intraveineuse par un anesthésiste ou un médecin expérimenté. Le flumazénil peut être administré en injection ou en perfusion.

Le flumazénil est indiqué,

En milieu hospitalier :

En anesthésiologie, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 an :

réversion d'un effet sédatif lors d'une anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines,

réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.

En soins intensifs, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central et prise en charge d'un coma d'étiologie inconnue, chez l'adulte et chez l'enfant (y compris le nouveau-né) si la sémiologie est compatible avec l'hypothèse d'un coma par benzodiazépines ou apparentés :

diagnostic et/ou traitement d'un surdosage - intentionnel ou accidentel - en benzodiazépines.

diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d'une autre cause (pharmacologique ou neurologique).

annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilation spontanée afin d'éviter une intubation ou d'interrompre l'assistance ventilatoire).

En situation d'urgence ou en transport médicalisé, chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans :

réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines en cas de survenue d'une dépression respiratoire, apnée.

Le flumazénil, une imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines, il bloque par inhibition compétitive, les effets de substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. La neutralisation de réactions paradoxales des benzodiazépines a été signalée.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués. Les effets hypnotiques et sédatifs des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la différence demi-vie des produits entre les agonistes et antagonistes administrés. Le flumazénil peut avoir un effet légèrement agoniste anticonvulsif. Le flumazénil a entraîné des symptômes de sevrage, y compris des convulsions chez des animaux recevant un traitement à long terme de flumazénil.

Distribution

Le flumazénil est une base faiblement lipophile. Le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50 % environ, l'albumine constituant les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié. Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Pendant la phase de distribution, la concentration plasmatique de flumazénil diminue avec une demi-vie de 4 à 15 minutes. Lorsque les conditions de l'état d'équilibre sont atteintes, le volume de distribution (Vss) est compris entre 0,9 à 1,1 l/kg.

Métabolisation

Le flumazénil est principalement éliminé par métabolisation hépatique. L'acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l'urine (sous forme libre et conjuguée).

Dans des tests pharmacologiques, ce métabolite s'est avéré inactif comme agoniste ou antagoniste des benzodiazépines.

Élimination

Pratiquement pas de flumazénil inchangé est excrété dans l'urine. Cela indique une dégradation métabolique complète de la substance active dans l'organisme. Le médicament radiomarqué est totalement éliminé au bout de 72 heures, avec 90 à 95 % de radioactivité apparaissant dans les urines et 5 à 10 % dans les fèces. L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est comprise entre 0,8 et 1,0 l/heure/kg et peut être presque totalement attribuée à la métabolisation hépatique.

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans la fourchette des doses thérapeutiques et jusqu'à 100 mg.

La prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil provoque une augmentation de 50 % de la clairance, probablement du fait de l'augmentation postprandiale de la perfusion dans le foie.

Pharmacocinétique chez les groupes de patients particuliers

Personnes âgées

La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées ne diffère pas de celle des jeunes adultes.

Patients insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi-vie du flumazénil est plus longue (augmentation de 70 à 210 %) et la clairance totale est réduite (entre 57 et 74 %) par rapport à des volontaires sains.

Patients insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du flumazénil chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés ne diffère pas de celle des volontaires sains.

Population pédiatrique

Chez l'enfant de plus d'un an, la demi-vie d'élimination est plus courte et plus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, par kg de poids corporel, sont équivalents à ceux observés chez l'adulte.

Les effets indésirables disparaissent habituellement rapidement sans avoir à recourir à un traitement spécial. Les terminologies suivantes ont été utilisées dans le but de classer les récurrences des effets indésirables :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1000

Très rare : < 1/10 000

Indéterminé : ne peut être estimé en fonction des données disponibles.

Troubles du système immunitaire

fréquents : réactions allergiques.

Troubles psychiatriques

fréquents : Anxiété*, instabilité émotionnelle, insomnie, somnolence ;

peu fréquents : peur* ;

indéterminé : altération de l'état mental, euphorie, agitation, pleurs anormaux, réactions agressives, attaques de panique**. Symptômes de sevrage : agitation*, anxiété*, labilité émotionnelle, confusion, perceptions sensorielles anormales .

Troubles du système nerveux

fréquents : vertiges, céphalée, agitation*, tremblement, sécheresse de la bouche, hyperventilation, troubles de la parole, paresthésie ;

peu fréquents : convulsions, crises convulsives (chez les patients souffrant d'épilepsie ou insuffisants hépatiques sévères, essentiellement après un traitement de longue durée par des benzodiazépines ou abusant de multiples médicaments).

Troubles oculaires

fréquents : diplopie, strabisme, augmentation des secrétions lacrymales.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

peu fréquents : troubles de l'audition.

Troubles cardiaques

fréquents : palpitations* ;

peu fréquents : tachycardie ou bradycardie, extrasystole.

Troubles vasculaires

fréquents : bouffées vasomotrices, hypotension, hypotension orthostatique, élévation transitoire de la pression sanguine (au réveil).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

peu fréquents : dyspnée, toux, congestion nasale, douleur thoracique.

Troubles gastro-intestinaux

très fréquents : nausées. (durant l'anesthésie, en particulier en utilisation concomitante avec des opiacés) ;

fréquents : vomissements (durant l'anesthésie, en particulier en utilisation concomitante avec des opiacés), hoquet.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

fréquents : transpiration ;

peu fréquents : pâleur ;

indéterminé : rougeur soudaine du visage.

Troubles généraux et au site d'administration

fréquents : fatigue, douleur au site d'injection ;

peu fréquents : frissons ;

indéterminé : sensation augmentée de douleur, prise de poids, frissons de froid.

* : après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement

** : chez des patients avec des antécédents d'attaques de panique, le flumazénil peut provoquer des attaques de panique.

Chez les patients ayant reçu un traitement prolongé par des benzodiazépines, le flumazénil peut induire des symptômes de sevrage. Les symptômes sont : tension, agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, perceptions sensorielles anormales, hallucinations, tremblements, convulsions.L'injection rapide de fortes doses (de plus d'1 mg) de flumazénil est à éviter chez des patients exposés aux benzodiazépines à fortes doses et/ou sur le long terme (jusqu'à une période de plusieurs semaines précédant l'administration de flumazénil). Dans ces cas-là, une injection rapide peut provoquer l'apparition de symptômes de sevrage, tels que agitation, anxiété, labilité émotionnelle ainsi qu'une confusion modérée et des perceptions sensorielles anormales .

Population pédiatrique

En général, le profil d'effets indésirables chez l'enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l'utilisation du flumazénil pour la réversion d'une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives peuvent également se produire.

le flumazénil est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des benzodiazépines pour une pathologie présentant un risque vital (par exemple, contrôle de la pression intracrânienne ou état de mal épileptique) ;

le flumazénil est contre-indiqué chez les patients présentant des symptômes d'intoxication sévère par antidépresseurs cycliques (convulsions, convulsions focales, allongement du QRS, arythmies, mydriase, symptômes anticholinergiques). Dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines et antidépresseurs cycliques, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par les effets protecteurs des benzodiazépines. En conséquence en présence de symptômes autonomes (anticholinergiques), moteurs ou cardiaques causés par une grave intoxication aux tricycliques/tétracycliques, le flumazénil ne doit pas être utilisé pour inverser les effets des benzodiazépines.

Grossesse

Bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence de toxicité embryonnaire ou de tératogénicité, le risque potentiel du flumazénil sur la femme enceinte n'a pas été déterminé . Par conséquent, le flumazénil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice possible pour la patiente est supérieur aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le flumazénil est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit par conséquent être interrompu pendant 24 heures après un traitement par flumazénil.

L'utilisation d'urgence du flumazénil pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas contre-indiquée.

En cas de surdosage polymédicamenteux, particulièrement avec des antidépresseurs tricycliques, des effets toxiques tels que des convulsions et des troubles du rythme cardiaque peuvent apparaître avec la neutralisation, par le flumazénil, des effets des benzodiazépines.

Les données disponibles concernant un surdosage aigu par flumazénil chez l'homme sont très limitées. Il n'existe aucun antidote spécifique d'un surdosage par flumazénil. Le traitement d'un surdosage par flumazénil repose sur des mesures générales de suivi, incluant un contrôle des fonctions vitales et la surveillance de l'état clinique du patient.

Même lorsque le flumazénil est administré à des doses de 100 mg I.V., aucun symptôme de surdosage n'a été observé.

Le flumazénil inverse les effets centraux des benzodiazépines par interaction compétitive au niveau des récepteurs : les effets des autres agonistes (autres que les benzodiazépines) agissant sur les récepteurs des benzodiazépines tel que la zopiclone, la triazolopyridazine et d'autres, sont aussi antagonisés par le flumazénil. Cependant, le flumazénil ne bloque pas l'effet des médicaments qui n'utilisent pas cette voie. Aucune interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux n'a été observée. La pharmacocinétique des benzodiazépines n'est pas influencée par le flumazénil. Une prudence particulière est nécessaire quand le flumazénil est utilisé dans des cas de surdosage accidentel car les effets toxiques d'autres médicaments psychotropes pris simultanément (en particulier les antidépresseurs tricycliques) peuvent augmenter avec la disparition progressive de l'effet des benzodiazépines. Aucun changement dans la pharmacocinétique du flumazénil n'a été observé en association avec le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam. Le flumazénil n'affecte pas la pharmacocinétique de ces benzodiazépines.

Il n'existe pas d'interactions pharmacocinétique entre l'éthanol et le flumazénil.

Surveillance

Le patient, traité par flumazénil pour réversion d'une sédation par benzodiazépines, doit être étroitement surveillé pendant une durée appropriée, basée sur la dose et la durée de l'effet de la benzodiazépine utilisée, afin de vérifier l'apparition éventuelle de symptômes de re-sédation, de dépression respiratoire ou d'autres signes d'effet de benzodiazépine résiduel (ECG, pouls, oxymétrie, vivacité et autres signes vitaux tels que la fréquence cardiaque, respiratoire et la tension artérielle).

Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation peut survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance préférentiellement en soins intensifs jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.

Si le patient ne revient pas à lui

Le flumazénil inverse spécifiquement les effets des benzodiazépines. Par conséquent si le patient ne revient pas à lui, une autre étiologie doit être envisagée.

Anesthésie

Quand il est utilisé en anesthésie, à la fin d'une intervention chirurgicale, le flumazénil ne doit pas être administré tant que les effets des myorelaxants périphériques n'ont pas été totalement inversés et qu'il n'y ait plus d'effets des opiacés sur la dépression respiratoire (inversé avec la naloxone).

Patients particuliers / patients à haut risque

Chez les patients particulièrement à risque, les avantages d'une sédation induite par benzodiazépines doivent être pondérés par les inconvénients d'un réveil rapide. Chez certains patients (par ex. atteints de problèmes cardiaques), le maintien d'un certain degré de sédation au début de la phase post-opératoire peut être préférable à un éveil complet.

Patients épileptiques

Le flumazénil n'est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines. Bien que le flumazénil ait des effets antiépileptiques intrinsèques, l'effet antagoniste brutal peut provoquer des convulsions chez les patients épileptiques.

Patients présentant un traumatisme crânien

Chez les patients présentant un traumatisme crânien (et/ou une pression intracrânienne instable) l'administration du flumazénil doit se faire avec précaution, en raison de l'effet antagoniste du flumazénil sur l'effet des benzodiazépines, qui peut provoquer une augmentation de la pression intracrânienne, un changement de la perfusion cérébrale ou des convulsions.

Symptômes de sevrage

Une injection rapide de fortes doses (supérieures à 1mg) de flumazénil doit être évitée chez des patients recevant un traitement aux benzodiazépines à doses élevées ou sur de longues périodes (jusqu'à plusieurs semaines précédant l'administration de flumazénil) car cela peut provoquer des symptômes de sevrage tels que palpitation, agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, perceptions sensorielles anormales.

Lors du traitement de malades ayant reçu un traitement prolongé avec des doses élevées de benzodiazépines, le bénéfice de l'utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Si, malgré un ajustement soigneux de la dose, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d'y remédier par l'administration d'une dose individuelle de 5mg de diazépam ou 5mg de midazolam par injection intraveineuse lente.

La prudence est recommandée pour les patients physiquement dépendants, les cas d'intoxication chronique aux benzodiazépines ou d'intoxications multiples mal définies, et l'intervalle recommandé de 1 minute entre l'administration des doses doit être augmenté, car une dose met jusqu'à 10 minutes pour faire de l'effet. Ainsi, la dose efficace la plus petite est administrée, pour éviter la possibilité de symptômes de dépendance physique ou de convulsions dans la plupart des cas.

En particulier dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines et antidépresseurs cycliques, certains effets toxiques tels que convulsions et arythmies cardiaques, provoqués par ces antidépresseurs mais qui apparaissent moins vite lors d'une administration concomitante de benzodiazépines, sont exacerbés par l'administration de flumazénil.

Anxiété

Chez les patients souffrant d'anxiété préopératoire ou ayant des antécédents de crises d'anxiété chroniques ou occasionnelles, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.

Douleur post-opératoire

La douleur postopératoire doit être prise en compte. Il est préférable de laisser le patient légèrement endormi.

Enfants et adolescents

En raison du risque de réapparition de la sédation et de dépression respiratoire, les enfants préalablement traités par midazolam doivent être surveillés pendant au moins 2 heures après l'administration de flumazénil. En cas de sédation par d'autres benzodiazépines, le temps de surveillance doit être ajusté selon la durée attendue de leur effet.

En l'absence des données suffisantes, le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 1 an sauf si le bénéfice et les risques que présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosage accidentel) ont été soigneusement évalués.

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents dans d'autres indications que la réversion de la sédation car aucune étude contrôlée n'est disponible. Il en va de même pour les enfants de moins de 1 an.

Dépendance aux benzodiazépines

Le flumazénil n'est pas recommandé pour le traitement de la dépendance liée aux benzodiazépines ou pour le traitement du syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines.

Attaques de panique

Le flumazénil peut provoquer la survenue d'attaque de panique chez les patients présentant des antécédents de trouble de panique.

Antécédents de pharmacodépendance et d'alcoolisme

En raison de la fréquence élevée de la tolérance et de la dépendance aux benzodiazépines chez les patients dépendants de l'alcool ou de médicaments, le flumazénil doit être utilisé avec prudence.

Insuffisance hépatique

L'élimination du flumazénil peut être retardée.

Excipient

Ce médicament contient environ 9,3 mg de chlorure sodium par ml de solution injectable de flumazénil (3,7 mg de sodium par ml). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.