Résumé des caractéristiques du médicament - ARAVA

Le léflunomide est indiqué chez l'adulte dans :

• la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond ;
• le traitement du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d'effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d'un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout , peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt du léflunomide.

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés antiprolifératives.

Pharmacologie animale : Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto-immunes et en transplantation, principalement s'il est administré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiques immunomodulatrices/immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l'effet thérapeutique.

Le métabolite actif du léflunomide, l'A771726, inhibe l'enzyme humaine dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) et a une action antiprolifératrice.

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez 3 volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d'autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l'ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était l'A771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l'activité in vivo d'Arava.

Absorption :Les données sur l'excrétion obtenues dans l'étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu'au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de l'A771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en postprandial. Du fait de la demi-vie très longue de l'A771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour, pendant 3 jours, a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l'équilibre de l'A771726. En l'absence d'une dose de charge, on estime qu'une période d'environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l'équilibre.Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques de l'A771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l'effet clinique s'est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques de l'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg par jour, la concentration plasmatique moyenne de l'A771726 à l'équilibre est d'environ 35 µg/ml. Les taux d'équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.

Distribution :Dans le plasma humain, l'A771726 est lié de façon importante aux protéines (à l'albumine). La fraction non liée de l'A771726 est de 0,62 %. La liaison de l'A771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l'A771726 est susceptible d'entraîner un déplacement d'autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n'ont toutefois montré aucune interaction. Des études similaires ont montré que l'ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas l'A771726, alors que la fraction non liée de l'A771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. L'A771726 a déplacé l'ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments n'a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n'indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, l'A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d'environ 11 l). Il n'y a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.

Biotransformation :Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (l'A771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhyl-aniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et la métabolisation par la suite de l'A771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études d'interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P450) montrent que, in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Élimination :L'élimination de l'A771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d'environ 31 ml/h. La demi-vie d'élimination chez les patients est d'environ 2 semaines. Après administration d'une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. L'A771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucuroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l'acide oxanilique de l'A771726. Le principal composant fécal a été l'A771726.Chez l'homme, il a été montré que l'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l'élimination de l'A771726 et une diminution des concentrations plasmatiques . On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entérohépatique.

Insuffisant rénal :Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques de l'A771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains. Une élimination plus rapide de l'A771726 a été observée chez les patients hémodialysés, qui n'était pas due à l'extraction du médicament dans le dialysat.

Insuffisant hépatique :Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique.

Population pédiatrique :La pharmacocinétique de l'A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de l'A771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde .

Sujet âgé : Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation discrète de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissements, diarrhée, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, perte de poids (généralement non significative), asthénie, réactions allergiques légères et élévation des valeurs des paramètres hépatiques (transaminases [en particulier ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine).

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rare : infections sévères, y compris septicémies pouvant être fatales.

Ainsi l'incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquent : anémie, thrombopénie discrète (plaquettes < 100 G/l).

Rare : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), éosinophilie.

Très rare : agranulocytose.

L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d'effets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques légères.

Très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : augmentation de la CPK.

Peu fréquent : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rare : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : paresthésies, céphalées, étourdissements, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Fréquent : augmentation légère de la pression artérielle.

Rare : hypertension artérielle sévère.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : colites, incluant des colites microscopiques comme les colites lymphocytaires et les colites collagènes, diarrhée, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales.

Peu fréquent : perturbations du goût.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des paramètres hépatiques (transaminases [en particulier ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine).

Rare : hépatite, ictère/cholestase.

Très rare : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée.

Peu fréquent : urticaire.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis, syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquent : ténosynovite.

Peu fréquent : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution marginale (réversible) de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre total et de la mobilité des spermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.

patients présentant une insuffisance hépatique ;

patients ayant un état d'immunodéficience grave, par exemple patients atteints du SIDA ;

patients présentant une dysfonction médullaire importante ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique ;

patients souffrant d'infections graves ;

patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients ;

patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique ;

femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l. . L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide ;

femmes qui allaitent .

Grossesse :Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Arava est contre-indiqué pendant la grossesse .

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (cf infra Procédure de washout).

Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.

Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu'elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d'au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d'élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p = 0,13) n'a été observée dans le taux d'anomalies structurelles majeur (5,4 %) en comparaison avec les autres groupes (4,2 % dans le groupe malade correspondant [n = 108] et 4,2 % dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n = 78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l'une des modalités suivantes est recommandée, afin de s'assurer que le fœtus n'est pas exposé à des concentrations toxiques de l'A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :

Période d'attente : Les concentrations plasmatiques de l'A771726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée prolongée. On peut s'attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L, environ 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide.Après une période d'attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois.Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d'au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque tératogène est négligeable.Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (cf Titulaire de l'AMM).

Procédure de washout : Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

• soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, sur une période de 11 jours ;
• soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour, sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/L et la grossesse.Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d'une période d'attente de 2 ans après l'arrêt du traitement avant d'envisager une grossesse. Si une période d'environ 2 ans sous contraception fiable n'est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des estrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement :Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne doivent pas être traitées par le léflunomide.

Fertilité :Des études chez l'animal ont montré que le léflunomide n'avait pas d'incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été rapportés dans des études de toxicité à dose répétée .

Symptômes :Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée d'Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants, ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir :En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d'administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l'élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g, trois fois par jour, pendant 24 heures à 3 volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que l'A771726, métabolite principal du léflunomide, n'est pas dialysable.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Méthotrexate

Dans une petite étude (n = 30 patients) étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques par un facteur 2 à 3 a été observée chez 5 des 30 patients. Ces élévations ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les deux traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques par un facteur supérieur à 3 a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n'a été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).

Vaccinations

Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d'envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement ARAVA.

Warfarine et autres anticoagulants coumariniques

Des cas d'augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été observée avec l'A771726 au cours d'une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait, en cas d'administration concomitante de warfarine ou d'un autre anticoagulant coumarinique, il est recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR - International Normalised Ratio).

AINS/corticoïdes

Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Effet d'autres médicaments sur le léflunomide :

Colestyramine ou charbon activé

Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

Des études d'inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d'interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des cytochromes P 450 (CYP)) n'a pas mis en évidence un impact significatif sur l'exposition à l'A771726. Après administration d'une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P450), les taux plasmatiques de l'A771726 ont été augmentés d'environ 40 %, sans modification significative de l'ASC (aire sous la courbe). Le mécanisme en cause n'est pas clairement expliqué.

Effet du léflunomide sur d'autres médicaments :

Contraceptifs oraux

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires sains de sexe féminin ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive de la pilule n'a été observée, et la pharmacocinétique de l'A771726 est demeurée dans les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée avec l'A771726 (voir ci-dessous).

Les études d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec l'A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d'études suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités par le léflunomide :

Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)

Des administrations répétées d'A771726 ont entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois respectivement), ce qui suggère que l'A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l'exposition à ces médicaments peut être plus importante.

Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)

Des administrations répétées d'A771726 ont diminué la C_max et l'ASC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l'A771726 pourrait être un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l'efficacité de ces produits.

Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (Organic Onion Transporter 3, OAT3)

Des administrations répétées d'A771726 ont entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l'A771726 est un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante avec des substrats de l'OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.

Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et/ou sur les substrats des polypeptides B1 et B3 transporteurs d'anions organiques (OATP1B1/B3)

Des administrations répétées d'A771726 ont entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n'y a pas eu d'impact apparent de cette augmentation de l'exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. En cas d'utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l'atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l'administration concomitante devra également être réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d'une exposition excessive aux médicaments devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments devra être envisagée si nécessaire.

Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel)

Des administrations répétées d'A771726 ont entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC_0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la C_max et de l'ASC_0-24 moyennes du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé.

Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)

Des administrations répétées d'A771726 n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l'A771726 n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % du pic de l'INR (International Normalised Ratio) a été observée lors de la co-administration de l'A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller étroitement l'INR.