Résumé des caractéristiques du médicament - ARESTAL

Traitement symptomatique des diarrhées aiguës de l'adulte.

Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'une réhydratation si elle est nécessaire.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient.

Antidiarrhéique analogue structurel des opiacés.

Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytique de la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte et réduction du flux inverse.

Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractions segmentaires.

Effets rapides et durables.

Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques des selles.

L'oxyde de lopéramide est une prodrogue de lopéramide.

Après administration d'oxyde de lopéramide, la biodisponibilité relative du lopéramide est égale à la moitié de celle que l'on obtient après administration d'une même quantité de lopéramide.

Absorption

Chez l'homme, l'activation de l'oxyde de lopéramide a lieu dans le tractus gastro-intestinal.

Les patients ayant subi une iléostomie conservent la capacité de réduire l'oxyde de lopéramide.

L'oxyde de lopéramide est lentement transformé en lopéramide, principalement par réduction anaérobie par la flore intestinale et par les cellules épithéliales de l'intestin.

L'absorption de l'oxyde de lopéramide est inférieure à 20 % ; son pic plasmatique est atteint en 0,5 à 1 heure et sa demi-vie est de 1 heure. La majorité de l'oxyde de lopéramide arrive dans l'intestin grêle distal et dans le colon, où il est progressivement transformé en lopéramide. L'absorption de lopéramide ainsi formé dans l'intestin à partir de l'oxyde de lopéramide est plus lente et moins étendue que l'absorption d'une dose identique de chlorhydrate de lopéramide par voie orale. Le pic plasmatique de lopéramide est atteint en 5 à 8 heures. La biodisponibilité relative du lopéramide après une prise d'oxyde de lopéramide est deux fois plus faible qu'après une prise de lopéramide. La cinétique de l'oxyde de lopéramide est linéaire pour des doses comprises entre 1 et 16 mg.

Distribution

Les taux de liaison aux protéines plasmatiques du lopéramide et de l'oxyde de lopéramide sont de 77.4% et de 95.5% respectivement. Les données non cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P.

Biotransformation

Le lopéramide issu de la réduction de l'oxyde de lopéramide et absorbé par l'intestin est presque complètement capté par le foie où il est métabolisé, conjugué et excrété dans la bile. La N-déméthylation oxydative est la principale voie métabolique du lopéramide, et est principalement médiée par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de ce très fort effet de 1er passage hépatique, les concentrations plasmatiques de lopéramide restent très faibles.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lopéramide après administration d'oxyde de lopéramide est d'environ 20 h. Le lopéramide est essentiellement excrété dans les fèces. Ni le lopéramide ni l'oxyde de lopéramide ne sont excrétés dans les urines.

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une atteinte rénale. L'oxyde de lopéramide et le lopéramide n'étant pas excrétés dans les urines, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Atteinte de la fonction hépatique

Bien qu'aucune donnée pharmacocinétique ne soit disponible chez les patients insuffisants hépatiques, une réduction de la dose n'est habituellement pas nécessaire chez ces patients. En effet, l'oxyde de lopéramide exerce son effet anti-diarrhéique par une action locale au niveau intestinal ; par ailleurs, le taux de lopéramide atteignant le foie après administration d'1 mg d'oxyde de lopéramide est seulement d'1/4 par rapport au taux obtenu après une dose thérapeutique normale de 2 mg de lopéramide

L'oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de 1ère intention en cas de :

dysentérie aigüe caractérisée par la présence de sang dans les selles et par une fièvre importante,

poussées aiguës de rectocolite hémorragique,

entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle que Salmonella, Shigella ou Campylobacter,

colite pseudomembraneuse associée à l'utilisation d'antibiotiques à large spectre.

L'oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu'une inhibition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque de séquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitement doit être interrompu rapidement en cas d'apparition d'une constipation, d'une distension abdominale ou d'un iléus.

Grossesse

La sécurité d'emploi de l'oxyde de lopéramide chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué au regard des risques encourus et l'utilisation du lopéramide ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lors du 1^er trimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacées pouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

Allaitement

Bien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible, de petites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le lait maternel. La quantité ingérée par un nourrisson après une prise orale d'oxyde de lopéramide par la mère est au moins 2000 fois plus faible que lors de la prise par le nourrisson d'une dose quotidienne de 0,2 mg/kg. En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu d'un traitement par oxyde de lopéramide doit être évalué au regard des risques encourus. En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacées.

Signes et symptômes :

Sur la base des données pharmacologiques et toxicologiques, un surdosage en oxyde de lopéramide (y compris de surdosage lié à une insuffisance hépatique) peut être associé à l'un ou plusieurs des symptômes suivants : constipation, dépression du système nerveux central (stupeur, diminution de la vigilance, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire, incoordination motrice), rétention urinaire et iléus. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le système nerveux central.

Cependant, en raison de l'absorption lente et de la faible biodisponibilité du lopéramide après la prise d'oxyde de lopéramide, les effets d'un surdosage devraient rarement apparaitre et les risques d'effets sur le système nerveux central sont très faibles.

Des effets cardiaques, tels qu'un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes, d'autres arythmies ventriculaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope, ont été observés chez des personnes ayant ingéré des doses excessives de chlorhydrate de lopéramide . Des cas d'issue fatale ont également été rapportés.

Procédure d'urgence, antidote :

Le traitement d'un surdosage en lopéramide est symptomatique. La prise en charge du surdosage étant en constante évolution, il est recommandé de contacter un centre antipoison afin d'obtenir les dernières recommandations.

En cas de surdosage, l'allongement de l'intervalle QT doit être surveillé par ECG.

En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, la naloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramide étant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut être nécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins 48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

On ne s'attend pas à une efficacité de la diurèse forcée ou de l'hémodialyse.

Des données non cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P. L'administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) avec la quinidine ou le ritonavir, qui sont tous les deux des inhibiteurs de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d'un facteur 2 à 3. La conséquence clinique de cette interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P quand le lopéramide est donné aux doses recommandées (2 à 16 mg maximum par jour) est inconnue.

L'administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) et d'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d'un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d'un facteur 2. L'association de l'itraconazole et du gemfibrozil a entraîné une augmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d'un facteur 4 et une augmentation de l'exposition plasmatique totale d'un facteur 13. Ces augmentations n'ont pas été associées à des effets sur le système nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective et Digit Symbol Substitution Test).

L'administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d'un facteur 5. Cette augmentation n'a pas été associée à une augmentation des effets pharmacodynamiques lors de mesures par pupillométrie.

L'association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de desmopressine d'un facteur 3, sans doute due au ralentissement de la motilité intestinale.

On s'attend à ce que les médicaments ayant des propriétés pharmacologiques similaires puissent potentialiser les effets du lopéramide et que les médicaments qui accélèrent le transit gastrointestinal puissent diminuer ses effets.

Mises en garde

Le traitement de la diarrhée par l'oxyde de lopéramide est uniquement symptomatique. Chaque fois que l'étiologie de la diarrhée peut être déterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans la mesure du possible.

Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez les patients souffrant de diarrhée. L'utilisation d'oxyde de lopéramide ne dispense pas d'une réhydratation ni de l'administration d'électrolytes le cas échéant, qui est une mesure essentielle pour ces patients.

Le patient devra être informé de la nécessité de :

se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin de compenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la ration quotidienne moyenne en eau de l'adulte est de 2 litres),

s'alimenter le temps de la diarrhée,

en excluant certains apports et particulièrement les crudités, les fruits, les légumes verts, les plats épicés, ainsi que les aliments ou boissons glacées,

en privilégiant les viandes grillées, le riz.

Si la diarrhée persiste après 2 jours de traitement, il faudra conseiller au patient d'arrêter la prise de ce médicament et de consulter un médecin. La conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d'une réhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.

Les patients infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et traités pour une diarrhée par oxyde de lopéramide doivent arrêter le traitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés de constipation ont été rapportés avec un risque accru de colectasie chez les patients atteints du virus du SIDA ayant une colite infectieuse bactérienne et virale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.

L'expérience chez les patients ayant une atteinte hépatique est limitée. L'oxyde de lopéramide doit être utilisé avec précautions chez ces patients du fait de la réduction de l'effet de premier passage.

Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés lors de surdosage. Dans certains cas l'évolution a été fatale . Les patients ne doivent pas dépasser la dose et/ou la durée de traitement recommandées.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).