Résumé des caractéristiques du médicament - ARGANOVA

TCA	Calendrier d'administration standard Débit de perfusion initial 2 mcg/kg/min		Patients dans un état critique/ insuffisants hépatiques Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min.
	Modification du débit de perfusion	TCA suivant	Modification du débit de perfusion	TCA suivant
< 1,5 fois la valeur initiale	Augmentation de 0,5 microgramme/kg/min	2 heures	Augmentation de 0,1 microgramme/kg/min	4 heures
1,5-3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s)	Pas de modification	2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour	Pas de modification	4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
> 3 fois la valeur initiale ou > 100 s	Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur	2 heures	Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur	4 heures

Poids corporel (kg)	Débit de perfusion (ml/h)
	2 mcg/kg/min	0,5 microgramme/kg/min
50	6	1,5
60	7	1,8
70	8	2,1
80	10	2,4
90	11	2,7
100	12	3,0
110	13	3,3
120	14	3,6
130	16	3,9
140	17	4,2

Poids corporel (kg)	Pour un temps de coagulation activé (ACT) de 300 à 450 s Dose initiale 25 mcg/kg/min			Si temps de coagulation activé (ACT) < 300 s Ajustement de la dose 30 mcg/kg/min*			Si temps de coagulation activé (ACT) > 450 s Ajustement de la dose 15 mcg/kg/min
	Bolus (microgramme)	Perfusion (micro-gramme/min)	Débit perfusion (mL/h)	Bolus (micro-gram-me)	Perfusion (microgram-me/min)	Debit de perfu-sion (mL/h)	Perfusion (micro-gramme/min)	Débit de perfu-sion (mL/h)
50	17500	1250	75	7500	1500	90	750	45
60	21000	1500	90	9000	1800	108	900	54
70	24500	1750	105	10500	2100	126	1050	63
80	28000	2000	120	12000	2400	144	1200	72
90	31500	2250	135	13500	2700	162	1350	81
100	35000	2500	150	15000	3000	180	1500	90
110	38500	2750	165	16500	3300	198	1650	99
120	42000	3000	180	18000	3600	216	1800	108
130	45500	3250	195	19500	3900	234	1950	117
140	49000	3500	210	21000	4200	252	2100	126

Dosage du temps de prothrombine (TP) par le temps de Quick	Dosage du TP par le temps d'Owren
Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'ARGANOVA et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé) lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'Arganova et de l'Indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. En général, pour des doses d'Arganova jusqu'à 2 mcg/kg/min, Arganova peut être arrêté lorsque l'INR aura atteint la valeur de 4 sous traitement concomitant.	Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'effet clinique significatif d'Arganova sur l'INR avant d'atteindre une concentration plasmatique qui est obtenue avec une dose d'environ 2 mcg/kg/min. Cependant, des concentrations d'Arganova plus élevées pourraient induire une augmentation de l'INR. La valeur cible d'INR lors d'une thérapie concomitante correspond à celle recommandée en cas d'utilisation d'un anticoagulant seul (c'est-à-dire, INR entre 2 et 3).

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté : 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et l'agrégation plaquettaire.

L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celle liée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits par l'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.

L'efficacité d'ARGANOVA dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traités par ARGANOVA. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par ARGANOVA versus contrôles historiques. La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles ; p = 0,007 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs. 56,5 %, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement). Pour les patients atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques, l'analyse des données catégorielles était non-significative du fait du faible nombre de patients dans le groupe contrôles historiques (n=46).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous les critères d'évaluation. Toutefois, dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs. 21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'ARGANOVA chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultats limités provenant d'une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez 18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état très grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternative à l'anticoagulation par l'héparine. Les fourchettes d'âge des patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient des pathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitements concomitants.

13 patients ont reçu ARGANOVA uniquement par perfusion continue (sans dose bolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à 1 microgramme/kg/min afin d'obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de dose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir les paramètres d'anticoagulation dans l'intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l'étude, des évènements thrombotiques sont survenus pendant l'administration d'ARGANOVA chez 2 patients et après l'arrêt d'ARGANOVA chez 3 autres patients. Des événements hémorragiques majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragie intracrânienne à la suite de 4 jours de traitement par ARGANOVA, dans un contexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les 14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne sous traitement par ARGANOVA après la fin de la période de traitement dans l'étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion continue de 0,75 microgramme/kg/min a été proposé pour le traitement de la population pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatique normale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgramme/kg/min pourrait être suggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec une insuffisance hépatique . La dose a été ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Absorption

Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'à l'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.

Distribution

L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vd) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20É% et l' α1 glycoprotéine acide à 34%.

Biotransformation

Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.

Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.

Élimination

Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 mL/kg/min.

L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au ¹⁴C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Populations particulières

Personnes âgées : la clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 mL/min).

Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique : la clairance de l'argatroban est diminuée chez ces patients dans un état grave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.

Autres populations particulières : sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARGANOVA, l'incidence d'événements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des événements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L'incidence des événements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'ARGANOVA doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes .

L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGANOVA dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous.

Système - Organe	Fréquents(≥1/100, ≤1/10)	Peu fréquents(≥1/1000, ≤1/100)	Inconnus (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles
Infections et infestations		Infections, infection urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie	Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie	Hémorragie cérébrale
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques		Confusion
Affections du système nerveux		Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie, troubles de la parole
Affections oculaires		Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Surdité
Affections cardiaques		Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, hypertension, hypotension,
Affections vasculaires	Thrombose veineuse profonde, hémorragie	Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle de membre inférieur, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement pleural, hoquet
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, mélaena, dysphagie, affection de la langue
Affections hépatobiliaires		Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Purpura	Eruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations cutanées, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémique		Faiblesse musculaire, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires		Hématurie, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au point d'injection, œdème périphérique
Investigations		Taux du complexe prothrombique diminué, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
Traumatisme, intoxication et complications liées aux procédures		Sécrétions de la plaie

ARGANOVA est contre-indiqué :

chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,

en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Arganova chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée .

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Arganova peut présenter un risque au cours de la grossesse.

Arganova contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale journalière recommandée (10 mcg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. Arganova ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGANOVA ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'ARGANOVA. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGANOVA. En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGANOVA doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chez le patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d'une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.

Chaque flacon contient 1g d'éthanol.

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.

Agents anticoagulants oraux : Il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre ARGANOVA et la warfarine (dose unique orale de 7,5 mg). Cependant, l'utilisation concomitante d'ARGANOVA et de warfarine (dose initiale orale de 5 à 7,5 mg, suivie de 2,5 à 6 mg/jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) induit une augmentation du rapport international normalisé (INR).

Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres : La tolérance et l'efficacité d'ARGANOVA en association avec des agents thrombolytiques n'ont pas été établies.

Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évalués. La prudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants pour la première fois.

ARGANOVA contenant de l'éthanol, une interaction avec le métronidazole ou le disulfirame ne peut être exclue.

ARGANOVA induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.

ARGANOVA doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère ; une rétinopathie diabétique ; les suites immédiates d'une ponction lombaire ; une rachianesthésie ; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'œil ; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'ARGANOVA. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGANOVA (environ 1 à 2 heures).

L'insuffisance hépatique : ARGANOVA doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation . Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'ARGANOVA chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.

Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGANOVA, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis, à l'exception du TCA. Par ailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants. L'utilisation concomitante d'ARGANOVA et d'anticoagulants oraux de type coumarine peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls.

L'éthanol : ARGANOVA contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale recommandée (10 mcg/kg/min) est administrée recevrait une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.

Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des pathologies héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGANOVA.