Résumé des caractéristiques du médicament - ARGATROBAN

Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.

Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire induite par l'héparine ou un test équivalent. Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement.

L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire : 526,65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et l'agrégation plaquettaire.

L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine. Dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.

L'argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et de celle liée à un caillot. Il n'interagit pas avec les anticorps induits par l'héparine. Aucune formation d'anticorps contre l'argatroban n'a été mise en évidence chez des patients ayant reçu de multiples doses d'argatroban.

L'efficacité d'argatroban dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques dans lesquelles un total de 568 patients ont été traités par argatroban. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours.

Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par argatroban versus contrôles historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était constante dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25,6 % vs. 38,8 %, p = 0,014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0,007 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % vs. 56,5%, p = 0,131 selon l'analyse des données catégorielles, p = 0,018 selon l'analyse du délai jusqu'à l'événement).

La puissance statistique des études était insuffisante pour tous les critères d'évaluation individuels. Toutefois, dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante : mortalité (16,9 vs. 21,8 %, n.s) et (18,1 vs. 28,3 %, n.s), amputation (1,9 vs. 2,0 %, n.s) et (11,1 vs. 8,7 %, n.s), nouvelles thromboses (6,9 vs. 15 %, p = 0,027) et (14,6 vs. 19,6 %, n.s).

Dans la deuxième étude de suivi, des résultats similaires ont été observés.

L'efficacité et la sécurité d'argatroban chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Cependant, il existe des résultats limités provenant d'une étude clinique prospective menée aux Etats-Unis chez 18 patients, appartenant à la population pédiatrique, dans un état très grave impliquant une TIH de type II (suspectée) et nécessitant une alternative à l'anticoagulation par l'héparine.

Les fourchettes d'âge des patients ayant participé à cette étude ont été de moins de 6 mois (8 patients), de 6 mois à moins de 8 ans (6 patients) et de 8 à 16 ans (4 patients). Tous les patients avaient des pathologies sous-jacentes graves et recevaient de multiples traitements concomitants.

13 patients ont reçu argatroban uniquement par perfusion continue (sans dose bolus). Chez la majorité de ces 13 patients, le traitement a été initié à 1 microgramme/kg/min afin d'obtenir un TCA de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes). De multiples ajustements de dose ont été nécessaires chez la plupart des patients afin de maintenir les paramètres d'anticoagulation dans l'intervalle souhaité.

Pendant les 30 jours de l'étude, des évènements thrombotiques sont survenus pendant l'administration d'argatroban chez 2 patients et après l'arrêt d'argatroban chez 3 autres patients. Des évènements hémorragiques majeurs sont survenus chez 2 patients : 1 patient a présenté une hémorragie intracrânienne à la suite de 4 jours de traitement par argatroban, dans un contexte de sepsis et de thrombocytopénie. Un autre patient a terminé les 14 jours de traitement, mais a présenté une hémorragie intracrânienne sous traitement par argatroban après la fin de la période de traitement dans l'étude.

En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion continue de 0,75 microgramme/kg/min a été proposé pour le traitement de la population pédiatrique dans un état grave avec une fonction hépatique normale. Une dose initiale réduite de 0,2 microgramme/kg/min pourrait être suggérée chez la population pédiatrique dans un état grave avec une insuffisance hépatique . La dose a été ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'à l'arrêt de la perfusion ou l'ajustement de la dose. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 mcg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), le rapport international normalisé (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.

Distribution

L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ± 155 mL/kg (moyenne ± écart type). L'argatroban se lie à 54 % aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20 % et l'α1 glycoprotéine acide à 34 %.

Biotransformation

Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyletétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M-1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est détecté dans le plasma et les selles.

Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères 21(R) et 21(S). Le rapport des diastéréoisomères, se situant à 65:35 (± 2 %), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.

Élimination

Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 ± 16 min. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5,2 ± 1,3 mL/kg/min.

L'argatroban est excrété principalement dans les selles, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21,8 ± 5,8 % de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65,4 ± 7,1 % dans les selles.

Populations particulières

Sujets âgés

La clairance est environ 15 % inférieure à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement de dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 mL/min). Un ajustement de la dose initiale selon la fonction rénale n'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child Pugh de 7 à 11), la clairance est à 26 % de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Population pédiatrique

La clairance de l'argatroban est diminuée chez ces patients dans un état grave. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population, la clairance dans cette population (0,17 L/h/kg) est à 50 % de celle observée chez des adultes sains (0,31 L/h/kg). Les données pharmacocinétiques de cette population indiquent également que le débit de perfusion doit être ajusté en fonction du poids corporel.

Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les patients ayant des taux de bilirubine élevés (suite à des complications cardiaques ou une insuffisance hépatique) ont, en moyenne, une clairance qui est 80 % inférieure (0,03 L/h/kg) à celle observée chez la population pédiatrique ayant des taux de bilirubine normaux.

Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et traités par ARAGTROBAN ACCORD, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5,5 %) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38,9 %). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique. La dose d'ARGATROBAN ACCORD doit être ajustée afin d'obtenir un TCA cible de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes .

L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à ARGATROBAN ACCORD dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous.

ARGATROBAN ACCORD est contre-indiqué :

chez les patients ayant une hémorragie non contrôlée,

en cas d'hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients,

en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'ARGATROBAN ACCORD chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études expérimentales chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée .

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGATROBAN ACCORD peut présenter un risque au cours de la grossesse.

ARGATROBAN ACCORD ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas d'information disponible concernant le passage de l'argatroban dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Fertilité

Les études chez l'animal ne montrent pas d'effet de l'argatroban sur la fertilité . Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l'homme.

Une anticoagulation excessive, avec ou sans saignement, peut être contrôlée en arrêtant ARGATROBAN ACCORD ou en diminuant le débit de perfusion. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'ARGATROBAN ACCORD. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD. En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par ARGATROBAN ACCORD doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique doit être instauré chez le patient.

Les doses létales unitaires par voie intraveineuse chez la souris, le rat, le lapin et le chien, étaient respectivement de 200, 124, 150 et 200 mg/kg. Les symptômes d'une toxicité aiguë étaient la perte du réflexe de redressement, des tremblements, des convulsions cloniques, une paralysie des membres postérieurs et le coma.

Une utilisation concomitante avec des agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants peut augmenter le risque hémorragique.

Agents anticoagulants oraux :

Agents thrombolytiques, antiplaquettaires et autres :

La tolérance et l'efficacité d'ARGATROBAN ACCORD en association avec des agents thrombolytiques n'ont pas été établies.

Les risques d'interactions avec l'argatroban n'ont pas été évalués. La prudence est de rigueur lors de l'instauration de médicaments concomitants.

ARGATROBAN ACCORD induit généralement une tendance accrue aux saignements. Toute chute inexpliquée de l'hématocrite, de la pression artérielle ou l'apparition de tout autre symptôme inexpliqué, doit conduire à envisager un épisode hémorragique.

ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avec la plus grande précaution dans des états pathologiques et dans toute autre situation dans laquelle il existe un risque hémorragique accru. Ceci inclut le traitement d'une hypertension sévère; une rétinopathie diabétique; les suites immédiates d'une ponction lombaire; une rachianesthésie; une intervention chirurgicale majeure, plus précisément celle impliquant le cerveau, la moelle épinière ou l'œil; les troubles hématologiques associés à une tendance accrue aux saignements tels que les troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis et les lésions gastro-intestinales telles que les ulcérations.

Les anticoagulants par voie parentérale : tout anticoagulant administré par voie parentérale doit être arrêté avant l'administration d'ARGATROBAN ACCORD. Un délai suffisant doit être respecté après l'arrêt d'une héparinothérapie afin de permettre une réduction de l'effet de l'héparine sur le TCA avant de débuter le traitement par ARGATROBAN ACCORD (environ 1 à 2 heures).

L'insuffisance hépatique : ARGATROBAN ACCORD doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation . Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'ARGATROBAN ACCORD chez les patients en insuffisance hépatique, la correction complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.

Les analyses biologiques : Les dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé par exemple en rapport international normalisé (INR)), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par ARGATROBAN ACCORD, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis. Par ailleurs, les taux plasmatiques d'argatroban sont bien corrélés aux effets anticoagulants.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,54 mg de sodium soit 0,154 mmol de sodium par mL. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible pour ARGATROBAN ACCORD.