Résumé des caractéristiques du médicament - AROMASINE

Aromasine est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

Aromasine est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, Aromasine p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, Aromasine n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Absorption

Après une administration orale des comprimés d'Aromasine, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution d'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. Exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

Exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Élimination

Exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase. La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au ¹⁴ C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à Aromasine et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à exémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, Aromasine a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par Aromasine après un traitement adjuvant initial par tamoxifène.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des extrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

(**) Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. Une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant Aromasine a été observée, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps, et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

^(†) Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce Intergroup Exemestane Study (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement à tamoxifène (3,7% versus 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par exémestane que dans le groupe par tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à Aromasine n'est disponible.

Certains effets toxiques d'Aromasine ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal . Par conséquent, Aromasine est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel est inconnue, Aromasine ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie .

Des études cliniques ont été conduites avec Aromasine, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Aromasine susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité d'Aromasine.

Aromasine doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d'Aromasine avec d'autres médicaments anticancéreux.

Aromasine ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

Aromasine ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

Aromasine doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d'Aromasinecontiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patientes présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Les comprimés d'Aromasinecontiennent du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut être à l'origine de réactions allergiques (réactions retardées possibles).

Aromasine est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration . Au début d'un traitement adjuvant par Aromasine, les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose doivent bénéficier d'une évaluation médicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et les recommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d'une maladie à un stade avancé doivent bénéficier d'une évaluation de la densité minérale osseuse au cas par cas. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par Aromasine, les patientes traitées par Aromasine devront être surveillées étroitement, et un traitement ou une prophylaxie de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.

Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de 25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes qui présentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément de vitamine D.