Résumé des caractéristiques du médicament - EXEMESTANE

EXEMESTANE ACTAVIS 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux œstrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE ACTAVIS 25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-oestrogènes. L'efficacité de l'exémestane n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogène induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l'exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Absorption:

Après une administration orale des comprimés de ce médicament, exemestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution:

Le volume de distribution d'exemestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. Exemestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

Exemestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion:

Exemestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exemestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exemestane radiomarqué au ¹⁴C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age:

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à ce médicament et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale:

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à exemestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance d'exemestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à exemestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exemestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Résumé du profil de sécurité

Dans toutes les études cliniques, l'exémestane a généralement été bien toléré à la dose standard de 25 mg/jour et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables était de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Le taux d'arrêt du traitement pour effet indésirables était de 2,8 % chez l'ensemble de la population de patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé avec comme effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans ce groupe : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et grâce à la pharmacovigilance sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Leucopénie (**)

Fréquent : Thrombocytopénie (**)

Fréquence indéterminée : Diminution du taux de lymphocytes (**)

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Anorexie

Affections psychiatriques

Très fréquent : Dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées, sensations vertigineuses

Fréquent : Syndrome du canal carpien, paresthésies

Rare : Somnolence

Affections vasculaires

Très fréquent : Bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées

Fréquent : Vomissements, diarrhée, constipation, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : Augmentation du taux des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine dans le sang, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang

Rare : Hépatite^(†), hépatite cholestatique^(†)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Augmentation de la sudation

Fréquent : Alopécie, éruption cutanée, urticaire, prurit

Rare : Pustulose exanthématique aiguë généralisée^(†)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(*)

Fréquent : Fractures, ostéoporose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Douleurs, fatigue

Fréquent : Œdème périphérique, asthénie

(*)Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs dans les extrémités, ostéo-arthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires

(**)Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier chez celles présentant une lymphocytopénie préexistante. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

^(†)Fréquence calculée avec la règle des 3/X.

Effets indésirables issus d'études cliniques

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (Intergroup Exemestane Study - IES), quel que soit le lien de causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les bras de traitement par exémestane et tamoxifène était respectivement de 4,5 % contre 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée au niveau des événements cardiovasculaires pris individuellement, et notamment l'hypertension (9,9 % contre 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % contre 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Dans l'étude IES, l'exémestane s'accompagne d'une plus grande incidence d'hypercholestérolémie que le tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %).

Dans une étude randomisée en double aveugle distincte portant sur des femmes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées soit par exémestane (N = 73) soit par placebo (N = 73) pendant 24 mois, on a observé avec l'exémestane une réduction moyenne de 7 à 9 % du taux de cholestérol HDL plasmatique, contre une augmentation de 1 % dans le groupe recevant le placebo. On a aussi observé une réduction de 5 à 6 % de l'apolipoprotéine A1 dans le groupe sous exémestane contre une réduction de 0 à 2 % dans le groupe placebo. L'effet du médicament sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) est en revanche très similaire entre les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces résultats reste donc incertaine.

Dans l'étude IES, la fréquence d'ulcères gastriques observée est plus élevée dans le bras recevant l'exémestane que dans le bras tamoxifène (0,7 % contre <0,1 %). La majeure partie des patientes du bras exémestane souffrant d'ulcère gastrique était sous traitement concomitant par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avait des antécédents d'ulcère.

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite .

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à exemestane n'est disponible.

Certains effets toxiques de l'exemestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal . Par conséquent, EXEMESTANE ARROW est contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l'excrétion d'exemestane dans le lait maternel n'est pas connue, EXEMESTANE ARROW ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie. .

Des essais cliniques ont été réalisés lors desquels exémestane était administré en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains de sexe féminin et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Ces posologies ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible d'entraîner des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et chez le chien, la mort est survenue après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général, comprenant un contrôle régulier des signes vitaux et une surveillance étroite de la patiente, est indiqué.

In vitro, il a été démontré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg par jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (C_max) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (par ex. phénytoïne et la carbamazépine) et les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (hypericum perforatum) pourraient réduire l'efficacité de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique sur l'utilisation concomitante de EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE EG 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

EXEMESTANE PFIZER ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE PFIZER doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d'EXEMESTANE PFIZER contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patientes présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Les comprimés d'EXEMESTANE PFIZER contiennent du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut être à l'origine de réactions allergiques (réactions retardées possibles).

EXEMESTANE PFIZER est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration . Au début d'un traitement adjuvant par EXEMESTANE PFIZER, les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose doivent bénéficier d'une évaluation médicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et les recommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d'une maladie à un stade avancé doivent bénéficier d'une évaluation de la densité minérale osseuse au cas par cas. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par EXEMESTANE PFIZER, les patientes traitées par EXEMESTANE PFIZER devront être surveillées étroitement, et un traitement ou une prophylaxie de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.

Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de 25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes qui présentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément de vitamine D.