Résumé des caractéristiques du médicament - ARPARIAL
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FrançaisARPARIAL - IvabradineLa propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque.
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C07FX05
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Arparial comprimé pelliculé 50 mg+5 mg , 2015-09-18
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE) - Arparial comprimé pelliculé 50 mg+7,5 mg , 2015-09-18
Arparial 50 mg/5 mg
comprimé pelliculé 50 mg+7,5 mg
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
Arparial 50 mg/7,5 mg
comprimé pelliculé 50 mg+7,5 mg
LES LABORATOIRES SERVIER (FRANCE)
ARPARIAL est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte en rythme sinusal, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec métoprolol et ivabradine pris simultanément à la même posologie.
Ivabradine
La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm .
Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :
dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;
chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.
Métoprolol
Le métoprolol réduit et inhibe l'effet des catécholamines sur le cur, entraînant une diminution du rythme, de la contractilité et du débit cardiaque. Le métoprolol a un effet antihypertenseur, à la fois en position orthostatique et en décubitus dorsal. Il réduit également l'augmentation de la pression artérielle due à l'effort.
La vitesse et le taux d'absorption de l'ivabradine et du métoprolol contenus dans ARPARIAL ne sont pas significativement différents, respectivement, de la vitesse et du taux d'absorption de l'ivabradine et du métoprolol utilisés seuls en monothérapie.
Ivabradine
Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (>10 mg/mL). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption
Ivabradine
L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique .
Métoprolol
Le métoprolol est complètement absorbé après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure et demi 2 heures après l'administration. En raison d'un effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité d'une seule dose orale est environ égale à 50%. La prise concomitante de nourriture augmente la biodisponibilité de 30-40%.
Distribution
Ivabradine
La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 L. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 22 ng/mL (CV = 29 %). A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/mL (CV = 38 %).Biotransformation
Métoprolol
Une petite fraction seulement de métoprolol (approximativement 5-10%) se lie aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Ivabradine
L'ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable .
Métoprolol
Le métoprolol est métabolisé par oxydation hépatique. Les trois principaux métabolites connus n'ont pas présenté d'effet béta-bloquant cliniquement significatif.
Le métoprolol est métabolisé principalement par le cytochrome hépatique CYP2D6 mais pas seulement. En raison d'un polymorphisme du gène CYP 2D6, le taux de renouvellement varie d'un individu à l'autre. Les individus avec une faible capacité de métabolisation (approximativement 7-8%) affichent des concentrations plasmatiques plus importantes et une élimination plus lente que les individus que les individus à forte capacité de métabolisation.
Élimination
Ivabradine
L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 mL/min et la clairance rénale d'environ 70 mL/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Métoprolol
Les concentrations plasmatiques sont stables et reproductibles chez les individus, cependant plus de 95% de la dose administrée par voie orale est excrétée dans les urines. Environ 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée ; jusqu'à 30% pour des cas isolés. La demi-vie d'élimination du métoprolol dans le plasma est de 3.5 heures en moyenne (intervalle 1-9 heures). La clairance totale est d'environ 1L/min.
Linéarité/non-linéarité
Ivabradine
La cinétique de l'ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Ivabradine
L'analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 .
Populations spécifiques
Ivabradine
Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale .
Insuffisance rénale : l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 mL/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 .
Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .
Métoprolol
Patients âgés : la pharmacocinétique du métoprolol chez les patients âgés ne diffère pas de celle des patients jeunes.
Insuffisance hépatique : augmente la biodisponibilité et diminue la clairance totale.
Grossesse : le métoprolol traverse la barrière placentaire. Le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le sang de cordon et celle dans le sang maternel est de 1.
Allaitement : le métoprolol est excrété dans le lait maternelle ; le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le lait et celle dans le sang maternel est de 3.7.
Le profil de sécurité d'ARPARIAL présenté ci-dessous est basé sur le profil de sécurité connu des monocomposants.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents observés avec l'ivabradine, sont les phénomènes lumineux (phosphènes) et les bradycardies. Ils sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le métoprolol sont : bradycardie, cauchemars, céphalées, somnolence, insomnie, sensations vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique, froideur des extrémités, maladie de Raynaud, dyspnée d'effort, nausée, constipation, diarrhée, vomissements, douleur abdominal, fatigue, trouble de la libido.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés durant le traitement par l'ivabradine et le métoprolol, pris séparément, et classés selon la classification MedDRA de l'organisme et en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Analogues en Russie 
Analogues en France