Résumé des caractéristiques du médicament - IMPLICOR

IMPLICOR est indiqué dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte en rythme sinusal, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec métoprolol et ivabradine pris simultanément à la même posologie.

Ivabradine

La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm .

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;

chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.

Métoprolol

Le métoprolol réduit et inhibe l'effet des catécholamines sur le cœur, entraînant une diminution du rythme, de la contractilité et du débit cardiaque. Le métoprolol a un effet antihypertenseur, à la fois en position orthostatique et en décubitus dorsal. Il réduit également l'augmentation de la pression artérielle due à l'effort.

La vitesse et le taux d'absorption de l'ivabradine et du métoprolol contenus dans IMPLICOR ne sont pas significativement différents, respectivement, de la vitesse et du taux d'absorption de l'ivabradine et du métoprolol utilisés seuls en monothérapie.

Ivabradine

Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (>10 mg/mL). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.

Absorption

Ivabradine

L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.

Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique .

Métoprolol

Le métoprolol est complètement absorbé après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure et demi – 2 heures après l'administration. En raison d'un effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité d'une seule dose orale est environ égale à 50%. La prise concomitante de nourriture augmente la biodisponibilité de 30-40%.

Distribution

Ivabradine

La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 L. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 22 ng/mL (CV = 29 %). A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/mL (CV = 38 %).

Métoprolol

Une petite fraction seulement de métoprolol (approximativement 5-10%) se lie aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Ivabradine

L'ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable .

Métoprolol

Le métoprolol est métabolisé par oxydation hépatique. Les trois principaux métabolites connus n'ont pas présenté d'effet béta-bloquant cliniquement significatif.

Le métoprolol est métabolisé principalement par le cytochrome hépatique CYP2D6 mais pas seulement. En raison d'un polymorphisme du gène CYP 2D6, le taux de renouvellement varie d'un individu à l'autre. Les individus avec une faible capacité de métabolisation (approximativement 7-8%) affichent des concentrations plasmatiques plus importantes et une élimination plus lente que les individus que les individus à forte capacité de métabolisation.

Élimination

Ivabradine

L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 mL/min et la clairance rénale d'environ 70 mL/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Métoprolol

Les concentrations plasmatiques sont stables et reproductibles chez les individus, cependant plus de 95% de la dose administrée par voie orale est excrétée dans les urines. Environ 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée ; jusqu'à 30% pour des cas isolés. La demi-vie d'élimination du métoprolol dans le plasma est de 3.5 heures en moyenne (intervalle 1-9 heures). La clairance totale est d'environ 1L/min.

Linéarité/non-linéarité

Ivabradine

La cinétique de l'ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Ivabradine

L'analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 .

Populations spécifiques

Ivabradine

Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale .

Insuffisance rénale : l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 mL/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 .

Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .

Métoprolol

Patients âgés : la pharmacocinétique du métoprolol chez les patients âgés ne diffère pas de celle des patients jeunes.

Insuffisance hépatique : augmente la biodisponibilité et diminue la clairance totale.

Grossesse : le métoprolol traverse la barrière placentaire. Le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le sang de cordon et celle dans le sang maternel est de 1.

Allaitement : le métoprolol est excrété dans le lait maternelle ; le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le lait et celle dans le sang maternel est de 3.7.

Le profil de sécurité d'IMPLICOR présenté ci-dessous est basé sur le profil de sécurité connu des monocomposants.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents observés avec l'ivabradine, sont les phénomènes lumineux (phosphènes) et les bradycardies. Ils sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le métoprolol sont : bradycardie, cauchemars, céphalées, somnolence, insomnie, sensations vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique, froideur des extrémités, maladie de Raynaud, dyspnée d'effort, nausée, constipation, diarrhée, vomissements, douleur abdominal, fatigue, trouble de la libido.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés durant le traitement par l'ivabradine et le métoprolol, pris séparément, et classés selon la classification MedDRA de l'organisme et en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Contre-indications

Bradycardie symptomatique

Choc cardiogénique

Maladie du sinus (y compris bloc Sino-auriculaire)

Bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème et du 3^ème degré

Infarctus aigu du myocarde ou suspicion d'infarctus aigu du myocarde compliqué d'une bradycardie significative , d'un bloc cardiaque de 1^er degré, d'une hypotension systolique (moins de 100mmHg) et/ou d'insuffisance cardiaque sévère

Hypotension sévère (<90/50 mmHg) ou symptomatique

Insuffisance cardiaque instable ou aiguë

Patient recevant périodiquement un traitement inotrope par agonistes des récepteurs béta

Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker)

Angor instable

Maladie vasculaire périphérique sévère

Phéochromocytome non traité

Insuffisance hépatique sévère

Acidose métabolique

Association avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine par voie orale, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase dans le traitement du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone

Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants

Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement .

Grossesse

D'après les données existantes sur les monocomposants, l'utilisation d'IMPLICOR est contre-indiquée durant la grossesse .

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes . Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Par conséquent, l'ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse .

Il n'existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de métoprolol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction pour le métoprolol . Le métoprolol doit être administré durant la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue. Les béta-bloquants diminuent la perfusion placentaire, pouvant induire une mort fœtale in utéro, une fausse couche ou un accouchement prématuré. De plus, les fœtus et les nouveaux nés peuvent avoir des effets secondaires tels qu'une hypoglycémie, bradycardie, hypotension et des difficultés respiratoires. Le risque de complications cardiaques et pulmonaires est plus important durant la période post-natal. En cas d'utilisation pendant la grossesse, une surveillance fœtale renforcée doit être instaurée et poursuivie 2 jours après l'accouchement.

Allaitement

IMPLICOR est contre-indiqué durant l'allaitement

Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par l'ivabradine doivent interrompre l'allaitement et choisir un autre moyen d'alimentation pour leur enfant. La quantité de métoprolol dans le lait maternel est trois fois plus importante que dans le plasma.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité avec l'utilisation d'IMPLICOR.

Des études menées chez le rat avec l'ivabradine et le métoprolol n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles .

Il n'y a pas d'information concernant le surdosage par IMPLICOR chez l'homme.

Symptômes

LIES A L'IVABRADINE

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée

LIES AU METOPROLOL

Une intoxication par surdosage au métoprolol peut conduire à une hypotension sévère, une bradycardie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, une altération de la conscience, un coma, des nausées, des vomissements et une cyanose.

Les symptômes peuvent s'aggraver en cas de consommation simultanée d'alcool, de médicaments antihypertenseurs, de quinidine, ou de barbituriques.

Les premières manifestations apparaissent habituellement 20 minutes à 2 heures après l'ingestion.

Conduite à tenir

En plus des mesures générales (ex : lavage gastrique qui doit être envisagé dans les 4 premières heures après la prise du médicament et charbon actif en cas d'intoxication sévère), les patients doivent être transférés dans un service de soins intensifs où les paramètres vitaux peuvent être surveillés et corrigés si nécessaire.

Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l'isoprénaline pourra être envisagé.

Une sonde d'entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin.

Les antidotes potentiels du métoprolol incluent l'orciprénaline (0.5-1mg) i.v., l'atropine 0,5 à 2 mg i.v. et en première intention le glucagon 1 – 5 mg (max 10 mg) i.v. Des agents béta-sympathomimétiques peuvent être donnés en complément ; leur dose dépend du poids et de l'effet (ex : dobutamine, isoprénaline, orciprénaline et adrénaline). Leur posologie peut être au-dessus des doses thérapeutiques recommandées.

Une administration de diazépam par voie intraveineuse lente est conseillée en cas de crises.

Aucune interaction entre le métoprolol et l'ivabradine n'a été observée dans une étude d'interactions conduite chez des volontaires sains. Les informations sur les interactions avec d'autres produits, connues pour les substances actives prises individuellement, sont référencées ci-dessous :

Population pédiatrique

LIEE A L'IVABRADINE

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Associations contre-indiquées

LIEES A L'IVABRADINE

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée . Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1g deux fois par jour), augmentent l'exposition plasmatique moyenne de 7 à 8 fois.

LIEES A L'IVABRADINE ET AU METOPROLOL

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d'interaction chez les volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec des médicaments diminuant la fréquence cardiaque tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois l'Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée .

Les inhibiteurs du canal calcique tels que le vérapamil ou le diltiazem, administrés en intraveineuse, peuvent aggraver l'effet dépresseur des béta-bloquants sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique et la conduction auriculo-ventriculaire. Une augmentation de l'effet chronotrope et inotrope négatif peut apparaître. Les antagonistes calciques type vérapamil ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse chez les patients traités par béta-bloquants .

Associations déconseillées

LIEES A L'IVABRADINE

Médicaments allongeant l'intervalle QT :

Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineux).

L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place .

Jus de pamplemousse : l'exposition à l'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.

LIEES AU METOPROLOL

Les associations suivantes avec le métoprolol doivent être évitées :

Dérivés de l'acide barbiturique : Barbituriques (études avec le pentobarbital) accélèrent le métabolisme du metoprolol par une induction enzymatique. Une diminution des concentrations plasmatiques de métoprolol accompagnée d'une diminution des effets cliniques (augmentation du métabolisme hépatique) a été observée avec le phénobarbital.

Les agents antihypertenseurs centraux (ex : clonidine) : une augmentation significative de la pression artérielle peut survenir si le traitement avec des antihypertenseurs d'action centrale est soudainement arrêté. Il faut éviter d'arrêter le traitement par antihypertenseurs d'action centrale brutalement. Un arrêt brutal, en particulier avant l'arrêt du béta-bloquant, peut entraîner une augmentation du risque d'hypertension rebond.

L'utilisation concomitante de la clonidine avec un béta-bloquant non sélectif, et potentiellement avec un béta-bloquant cardiosélectif, augmente le risque de d'hypertension rebond. Si la clonidine est administrée de manière concomitante, elle doit être continuée quelques temps après l'arrêt des béta-bloquants.

Antiarythmiques de classe 1 (ex : quinidine, tocainide, procainamide, aimaline, amiodarone, flécainide et disopyramide). Les béta-bloquants peuvent augmenter l'effet inotrope négatif des antiarythmiques et leur effet sur le temps de conduction auriculaire. L'administration concomitante d'amiodarone peut causer des effets électrophysiologiques supplémentaires/additionnels dont la bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc auriculo-ventriculaire, en particulier chez les patients ayant un dysfonctionnement préexistant du nœud sinusal. L'amiodarone a une demi-vie extrêmement longue (environ 50 jours), de ce fait les interactions peuvent survenir longtemps après l'arrêt de ce médicament. Les antiarythmiques comme la quinidine, le tocainide, le procainamide, l'aimaline, l'amiodorane, la flécainide et le disopyramide peuvent renforcer l'effet du métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

LIEES A L'IVABRADINE

Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse) : l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l'association de l'hypokaliémie et de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenue d'arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, d'origine congénitale ou iatrogène.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l'utilisation concomitante de l'ivabradine avec d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : le fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2.5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm, avec un contrôle de la fréquence cardiaque.

Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (ex : rifampicine, barbituriques, phénytoine, hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine et son activité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique de l'ivabradine. L'association de l'ivabradine à la posologie de 10 mg deux fois par jour avec le millepertuis a montré une diminution de l'ASC de l'ivabradine de moitié. La consommation de millepertuis doit être limitée durant le traitement par l'ivabradine.

LIEES AU METOPROLOL

Le métoprolol est un substrat du CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450. Les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques peuvent influencer la concentration plasmatique du métoprolol.

La rifampicine diminue la concentration plasmatique du métoprolol

La cimétidine, l'alcool et l'hydralazine peuvent augmenter la concentration plasmatique du métoprolol. Celui-ci est essentiellement, mais non exclusivement, métabolisé par le cytochrome CYP 2D6 hépatique .

Les substances ayant un effet inhibiteur sur le CYP 2D6, comme par exemple les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline tout comme la diphenhydramine, l'hydroxychloroquine, le célécoxib, la terbinafine, les neuroleptiques (ex : chlorpromazine, triflupromazine, chlorprothixène) et possiblement la propafénone peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du métoprolol.

L'effet inhibiteur du CYP 2D6 a également été rapporté pour l'amiodarone et la quinidine (antiarythmiques).

Le métoprolol peut ralentir l'élimination d'autres médicaments (ex : lidocaine).

Chez les patients sous béta-bloquants l'effet bradycardisant est potentialisé par les anesthésiques inhalés.

A l'instauration des médicaments suivants, chez les patients traités par métoprolol, la posologie du métoprolol doit être diminuée :

Les dérivés nitrés peuvent augmenter l'effet hypotenseur du métoprolol

Les digitaliques (digoxine)

Les digitaliques en association aux béta-bloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire une bradycardie.

Les antagonistes des récepteurs béta (ex : collyres) et les inhibiteurs de MAO

Les patients traités à la fois par métoprolol et autre antagoniste des récepteurs béta (collyres) ou IMAO doivent être étroitement surveillés. L'administration concomitante de béta-bloquants peut entrainer une bradycardie et augmenter l'effet hypotenseur.

Adrénaline : si, dans certaines circonstances, l'adrénaline est administrée aux patients qui prennent des béta-bloquants, les béta-bloquants cardiosélectifs ont un impact nettement moindre sur le contrôle de la pression artérielle que les béta-bloquants non cardiosélectifs .

Médicaments parasympathomimétiques

L'utilisation concomitante de médicaments parasympathomimétiques peut entrainer une bradycardie à long terme.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)/ Médicaments antirhumatismaux

L'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'indométacine peut diminuer l'effet antihypertenseur du métoprolol.

Insuline et autres antidiabétiques

Le métoprolol peut augmenter leur effet hypoglycémiant et les symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués. Dans ce cas, la posologie des antidiabétiques oraux doit être ajustée.

Associations à prendre en compte

LIEES A L'IVABRADINE

Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de manière cliniquement significative.

Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive .

LIEES AU METOPROLOL

Antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation de l'effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique (effet additif)

Méfloquine : risque de bradycardie excessive (effets bradycardisants additifs)

Dipyramidole (IV) : Augmentation de l'effet antihypertenseur

Alpha-bloquants urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, terazosine) : Augmentation de l'effet hypotenseur. Risque accru d'hypotension orthostatique.

Ergotamine : Augmentation de l'effet vasoconstricteur

Myorelaxant : Myorelaxant type curare augmente le blocage neuromusculaire.

Floctafénine : Les béta-bloquants peuvent empêcher la compensation cardiovasculaire secondaire à une hypotension ou un choc cardiogénique induit par la floctafénine.

Antiacide : Une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol ont été observées lorsque celui-ci est administré avec un antiacide.

CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend IMPLICOR

Analogues du médicament IMPLICOR qui a la même composition

Analogues en Russie

Импликор / IMPLICOR^®

• таб., покр. плен. обол.:

  5 мг+25 мг, 5 мг+50 мг, 7.5 мг+25 мг, 7.5 мг+50 мг

Analogues en France

ARPARIAL

• comprimé pelliculé:

  50 mg+5 mg, 50 mg+7,5 mg

IMPLICOR

• comprimé pelliculé:

  50 mg+5 mg, 50 mg+7,5 mg