Résumé des caractéristiques du médicament - ARZERRA

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée : Arzerra est indiqué, en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC, qui n'ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine.Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.

LLC en rechute : Arzerra est indiqué en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC en rechute.Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.

LLC réfractaire : Arzerra est indiqué dans le traitement de la LLC chez les patients adultes réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) qui se lie spécifiquement à un épitope distinct incluant à la fois la petite et la grande boucle extracellulaire de l'antigène CD20.

L'antigène CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire exprimée sur les lymphocytes B depuis le stade des prélymphocytes B jusqu'aux lymphocytes B matures et sur les tumeurs à cellules B. Les tumeurs à cellules B incluent la LLC (associée généralement à des taux d'expression plus faibles de CD20) et les lymphomes non Hodgkiniens (où plus de 90 % des tumeurs ont des taux d'expression élevés de CD20). L'antigène CD20 n'est pas libéré de la surface cellulaire et n'est pas internalisé après la liaison avec l'anticorps.

La liaison de l'ofatumumab à l'épitope membranaire proximal de la petite boucle de l'antigène CD20 induit le recrutement et l'activation du complément à la surface de la cellule, pouvant conduire à une cytotoxicité dépendante du complément résultant en la lyse des cellules cancéreuses. Il a été montré que l'ofatumumab induisait une lyse cellulaire substantielle des cellules ayant une expression élevée de molécules de défense du complément. L'ofatumumab a également démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire aussi bien dans les cellules à expression élevée et basse de CD20 que dans les cellules résistantes au rituximab. De plus, la liaison de l'ofatumumab permet le recrutement des cellules « natural killer » permettant l'induction de la mort des cellules par l'intermédiaire de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps.

Effets pharmacodynamiques :Le nombre de cellules B périphériques diminue après la première perfusion d'ofatumumab chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes. Chez tous les patients atteints de LLC, l'ofatumumab a induit une déplétion rapide et profonde du nombre de cellules B, qu'il soit administré seul ou en association.

Lorsque l'ofatumumab a été administré seul chez les patients ayant une LLC réfractaire, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été de 22 % après la première perfusion et de 92 % à la huitième perfusion hebdomadaire. Le nombre de cellules B périphériques est resté peu élevé au cours du reste du traitement chez la plupart des patients, et est resté inférieur à l'état initial jusqu'à 15 mois après la dernière perfusion chez les patients répondant au traitement.

Lorsque l'ofatumumab a été administré en association avec le chlorambucil chez les patients ayant une LLC non précédemment traitée, la diminution du nombre de cellules B (médiane) après le premier cycle et avant le sixième cycle mensuel a été de 94 % et > 99 %. Six mois après la dernière perfusion, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été > 99 %.

Lorsque l'ofatumumab a été administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez les patients en rechute de leur LLC, la diminution par rapport à l'inclusion (médiane) a été de 60 % après la première perfusion et la déplétion complète (100 %) a été atteinte après 4 cycles.

Immunogénicité :Il existe un potentiel d'immunogénicité avec les protéines thérapeutiques comme l'ofatumumab. Des prélèvements de sérum provenant de plus de 1000 patients inclus dans le programme clinique de la LLC ont été testés pour la détection d'anticorps anti-ofatumumab pendant et après les périodes de traitement s'étendant de 8 semaines à 2 ans. La formation d'anticorps anti-ofatumumab a été mise en évidence chez moins de 0,5 % des patients atteints de LLC après le traitement par ofatumumab.

Globalement, le profil pharmacocinétique de l'ofatumumab était cohérent entre les indications, que le produit soit administré seul ou en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide ou le chlorambucil. L'ofatumumab avait un profil pharmacocinétique non linéaire du fait de la diminution de sa clairance au cours du temps.

Absorption :Arzerra étant administré en perfusion intraveineuse ; il n'y a pas d'absorption.

Distribution :L'ofatumumab a un faible volume de distribution, avec des valeurs moyennes de Vss allant de 1,7 à 8,1 l selon les études, les niveaux de doses et le nombre de perfusions.

Biotransformation :L'ofatumumab est une protéine dont le métabolisme attendu est la dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Il n'a pas été mené d'étude de biotransformation classique.

Élimination :L'ofatumumab s'élimine de deux façons : soit par une voie indépendante de la cible comme les autres IgG, soit par une voie influencée par la cible qui correspond à une liaison aux cellules B. Une diminution rapide et soutenue du nombre de cellules B CD20+ a été constatée après la première perfusion d'ofatumumab, ne laissant qu'un nombre réduit d'antigènes CD20+ disponibles pour se combiner à l'anticorps pendant les perfusions suivantes. En conséquence, les valeurs de clairance (CL) de l'ofatumumab étaient plus basses et les valeurs de demi-vie (t1/2) étaient beaucoup plus importantes après les perfusions suivantes qu'après la première perfusion ; au cours des perfusions répétées sur plusieurs semaines, les valeurs de Cmax et d'ASC de l'ofatumumab ont davantage augmenté que les valeurs cumulées attendues au vu des données de la première perfusion.

Les paramètres pharmacocinétiques principaux de l'ofatumumab seul ou en association sont résumés dans le Tableau 5.

Femme en âge de procréer :Étant donné que l'ofatumumab peut causer une déplétion du nombre de cellules B chez le fœtus, une contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) doit être utilisée pendant le traitement par Arzerra et pendant les 12 mois suivant la dernière dose d'Arzerra. Après cette période, la planification d'une grossesse doit être évaluée par le médecin traitant en prenant en compte la maladie sous-jacente.

Grossesse :Sur la base des résultats des études menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'ofatumumab peut provoquer une déplétion du taux de cellules B chez le fœtus .

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte pour détecter un risque associé au produit. Il n'a pas été observé de tératogénicité ni de toxicité maternelle dans une étude de reprotoxicité animale, lors de l'administration d'ofatumumab à des femelles singes gravides . L'ofatumumab ne doit pas être administré chez la femme enceinte à moins que les bénéfices attendus pour la mère ne l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

L'administration de vaccins vivants aux nouveau-nés et aux nourrissons exposés à l'ofatumumab

in utero doit être évitée jusqu'à normalisation du taux de cellules B .

Allaitement :Le passage d'Arzerra dans le lait maternel n'est pas connu, cependant les IgG humaines passent dans le lait maternel. L'innocuité de l'ofatumumab chez la femme durant l'allaitement n'a pas été établie. Le passage de l'ofatumumab dans le lait n'a pas été étudié chez les animaux. Des données publiées suggèrent que la consommation de lait maternel par le nouveau-né et le nourrisson n'entraîne pas d'absorption substantielle des anticorps maternels dans la circulation. Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Arzerra et au cours des 12 mois suivant le traitement.

Fertilité :Il n'existe pas de données sur les effets de l'ofatumumab sur la fertilité chez l'Homme. Les effets sur la fertilité mâle ou femelle n'ont pas été évalués au cours des études chez les animaux.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.