Résumé des caractéristiques du médicament - ATOSIBAN

Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

présentant des contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 % ;

ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines complètes incluses ;

présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

ATOSIBAN contient de l'atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1 , D-Tyr(Et)2 , Thr4 , Orn8 ]- ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré qu'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines. Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées, s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^ème à la 33^ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit atosiban (selon ce schéma posologique) soit un β-agoniste (à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées respectivement par l'atosiban et par un β-agoniste (p = 0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n=48 - 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 -5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème semaine à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).

Objectif secondaire : les paramètres secondaires d'efficacité comportaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l´instauration du traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce paramètre.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le β-agoniste, (p = 0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n´ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois .

La sécurité et l'efficacité d'atosiban n'ayant été établie dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de la grossesse est inférieur à 24 semaines complètes, le traitement de ce groupe de patientes avec atosiban n'est pas recommandé .

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 µg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Absorption

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d'atosiban (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 heures et de 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.

Distribution

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 l.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d'atosiban diffère beaucoup dans les compartiments maternel et fœtal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine). Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 / atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.

Élimination

Atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait .

Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'atosiban chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d'atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l'atosiban doit être utilisé avec prudence .

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez l'homme .

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours d'essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les antagonistes du calcium et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés après la mise sur le marché.

Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

rythme cardiaque fœtal anormal ;

hémorragie utérine ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat ;

éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

mort fœtale in utero ;

suspicion d'infection utérine ;

placenta prævia ;

hématome rétroplacentaire ;

tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

Grossesse

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24^ème semaine complète de gestation et jusqu'à la 33^ème semaine complète incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par atosiban, étant donné que la sécrétion d'ocytocine pendant l'allaitement peut augmenter les contractions utérines et neutraliser l'effet du traitement tocolytique.

Allaitement

Dans les études cliniques sur l'atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Il a été prouvé que le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes allaitantes est faible.

Fertilité

Les études de toxicité embryo-foetale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée .

Peu de cas de surdosage d'atosiban ont été rapportés. Ils n'ont été accompagnés d'aucun signe ni symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage

Il est peu probable que l'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires saines. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

Lorsque l'atosiban est utilisé chez des patientes pour lesquelles il n'est pas possible d'exclure une rupture prématurée des membranes, les bénéfices d'un accouchement retardé doivent être évalués au regard du risque potentiel de chorioamnionite.

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientes présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : en effet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant un trouble de la fonction hépatique .

Le recul clinique est limité concernant l'utilisation de l'atosiban en cas de grossesse multiple ou pour le groupe d'âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines en raison du petit nombre de patientes traitées. Les bénéfices de l'atosiban dans ces sous-groupes sont donc incertains.

Un renouvellement du traitement par ATOSIBAN STRAGEN est possible, mais le recul clinique disponible concernant des renouvellements multiples, jusqu'à 3 renouvellements, est limité . En cas de retard de croissance intra-utérine, la décision de poursuivre ou de renouveler l'administration de ATOSIBAN STRAGEN dépend de l'évaluation de la maturité du fœtus.

Il conviendra d'envisager de surveiller les contractions utérines et la fréquence cardiaque du fœtus pendant l'administration de l'atosiban et en cas de persistance des contractions utérines.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement faciliter la relaxation de l'utérus et une hémorragie en post-partum ; en conséquence il conviendra de surveiller les pertes sanguines après l'accouchement. Toutefois, aucune contraction utérine inadéquate n'a été observée en post-partum pendant les essais cliniques.

On sait que les grossesses multiples et les médicaments dotés d'une activité tocolytique, comme les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, sont associés à une augmentation du risque d'œdème pulmonaire. C'est pourquoi l'atosiban doit être utilisé avec précaution en cas de grossesse multiple et/ou d'administration concomitante d'autres médicaments dotés d'une activité tocolytique .