Résumé des caractéristiques du médicament - TRACTOCILE

L'atosiban est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

présentant des contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 % ;

ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines complètes incluses ;

présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandées s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Absorption

Chez des femmes saines non enceintes recevant des perfusions d'atosiban (10 à 300 mcg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

Distribution

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérés indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré recevant de l'atosiban en perfusion (300 mcg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant le début de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, min-max 298 à 533 ng/ml).

Une fois la perfusion terminée, la concentration plasmatique a rapidement décliné avec une demi-vie initiale (tα) et terminale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et de 1,7 ± 0,3 heure, respectivement. La valeur moyenne de la clairance a été de 41,8 ± 8,2 litres/heure.

La valeur moyenne du volume de distribution a été de 18,3 ± 6,8 litres.

La fixation de l'atosiban aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre diffère fortement entre le compartiment maternel et le compartiment fœtal.

L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 mcg/minute à des femmes enceintes saines arrivées à terme, le ratio concentration fœtale/maternelle d'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de sujets humains. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH29) [Mpa1, D Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et de l'atosiban était de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion, respectivement. On ne sait pas si le métabolite M1 s'accumule dans les tissus.

L'atosiban n'est retrouvé qu'en petites quantités dans l'urine. Sa concentration urinaire est environ 50 fois inférieure à celle du métabolite M1. La proportion d'atosiban éliminée dans les fèces n'est pas connue. Le principal métabolite, M1, est environ 10 fois moins puissant que l'atosiban pour inhiber les contractions utérines induites par l'ocytocine in vitro. Le métabolite M1 est excrété dans le lait .

Élimination

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement de patientes présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale par l'atosiban. Une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'adaptation posologique : en effet, seule une petite partie de l'atosiban est excrétée dans l'urine. L'atosiban doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant un trouble de la fonction hépatique .

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme .

Les éventuels effets indésirables de l'atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours d'essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban.

Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; Fréquent (≥1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; Rare (≥1/10 000 à <1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les antagonistes du calcium et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés après la mise sur le marché.

L'atosiban ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

rythme cardiaque fœtal anormal ;

hémorragie utérine ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat ;

éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

mort fœtale in utero ;

suspicion d'infection utérine ;

placenta prævia ;

hématome rétroplacentaire ;

tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

Grossesse

L'atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24^ème semaine complète de gestation et jusqu'à la 33^ème semaine complète incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par atosiban, étant donné que la sécrétion d'ocytocine pendant l'allaitement peut augmenter les contractions utérines et neutraliser l'effet du traitement tocolytique.

Allaitement

Dans les études cliniques sur l'atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Il a été prouvé que le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes allaitantes est faible.

Fertilité

Les études de toxicité embryo-foetale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu'au début du développement embryonnaire n'a été réalisée .

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l'atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

Il est peu probable que l'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires saines. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l'atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.