Résumé des caractéristiques du médicament - AZATHIOPRINE

AZATHIOPRINE MYLAN 25 mg est indiqué, en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique de rein, foie, cœur, poumon, pancréas.

AZATHIOPRINE MYLAN 25 mg est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

AZATHIOPRINE MYLAN 25 mg est indiqué dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou stéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes:

polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques,

maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique),

lupus érythémateux aigu disséminé,

dermatomyosite,

hépatite chronique active auto-immune,

périartérite noueuse,

anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds,

purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunodépresseur, seule ou, plus fréquemment, en association avec d'autres agents (habituellement des corticoïdes) influant sur la réponse immunitaire.

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elle est rapidement décomposée in vivo en 6-MP, et en 1-méthyl-4-nitro-5-thio-imidazole.

La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est convertie intracellulairement en un certain nombre de thioanalogues puriques, parmi lesquels se trouve le principal nucléotide actif, soit l'acide thioinosinique. L'activité de la fraction méthylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, elle modifie l'activité de l'azathioprine, comparée à celle de la 6-MP.

L'azathioprine exerce un effet à la fois au niveau de la réponse immunologique et de la croissance tumorale. Elle agit principalement en tant qu'agent suppresseur de la réponse immunitaire, et bien que le mécanisme exact suivant lequel elle exerce cet effet ne soit pas connu, les mécanismes d'action suivants ont été avancés:

1. La libération de 6-MP agit comme un antimétabolite purique.

2. Les groupes SH pourraient être bloqués par alkylation.

3. De nombreuses voies de la biosynthèse des acides nucléiques pourraient être inhibées, et empêcher ainsi la prolifération des cellules immunes et des cellules intervenant dans l'amplification de la réponse immunitaire.

4. L'acide désoxyribonucléique (ADN) pourrait être altéré en raison de l'incorporation de thio-analogues puriques.

L'azathioprine est rapidement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après la prise d'une dose. L'azathioprine se distribue rapidement dans tout le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Trente % seulement du médicament se lient aux protéines du plasma; 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien.

L'azathioprine est en grande majorité métabolisée en acide 6-thioinosinique et en ribonucléotide appelé méthylmercaptopurine, à qui l'on doit, en partie, l'action du médicament.

In vivo, l'effet est compliqué par l'action du méthyl-nitroimidazole que l'on retrouve également.

Jusqu'à 50 % de la dose est excrété dans les urines durant les premières 24 heures suivant l'administration, dont 10 % sous forme inchangée. 12,6% seulement de la dose est excrétée en 48 heures dans les selles. Rien ne démontre l'existence d'un cycle entéro-hépatique.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il peut être nécessaire de réduire la posologie, probablement en raison de la diminution de l'élimination des métabolites actifs de l'azathioprine.

Le métabolisme de l'azathioprine est également altéré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait des femmes soumises à un traitement par l'azathioprine.

Plus de 50 % des patients sont susceptibles de ressentir des effets indésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de ses traitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est une dépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante et généralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, de thrombocytopénie et d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de 50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autres manifestations de la dépression médullaire osseuse, à savoir la thrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques de la moelle osseuse, sont moins fréquentes.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations	Infections virales, fongiques et bactériennes en transplantation en combinaison avec d'autres immuno-suppresseurs. Chez 20% des patients transplantés rénaux.	Sensibilité aux infections des patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin	Infections virales, fongiques et bactériennes chez les autres populations de patients. Chez < 1 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR).		Des cas de Leuco-encéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) associé à Virus JC ont été rapportés suite à l'utilisation de azathioprine en combinaison avec d'autres immuno-suppresseurs .
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)		Cancer de la vulve	Maladie lympho-proliférative post-transplantation	Tumeurs y compris troubles lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes ou autres), les sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l'utérus in situ	Leucémie myéloïde aiguë et syndromes myélo-dysplasiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Diminution de la fonction de la moelle osseuse ; leucopénie - chez > 50 % des patients transplantés rénaux (significative dans 16% des cas), - chez 28 % des patients atteints de PR - chez 15 % des patients atteints de la maladie de Crohn.	Thrombocytopénie, leucopénie significative chez 5,3% des patients atteints de PR.	Anémie	Granulocytopénie, pancytopénie et anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.	Anémie Hémolytique
Affections du système immunitaire			Réactions d'hypersensibilité avec malaise général, hypotension artérielle, vertiges, hyperleucocytose, exanthème, nausées et vomissements sévères, diarrhée, fièvre, frissons, tremblements, éruption cutanée, myalgies, arthralgies, vascularite, insuffisance rénale, élévation des enzymes hépatiques.		Réactions d'hypersensibilité d'évolution fatale
Affections du système nerveux						Méningite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Pneumopathie interstitielle (réversible).
Affections gastro-intestinales	Nausées et anorexie avec vomissements occasionnels (12 % dans la PR).	Pancréatite (0,2-8 %, surtout chez les transplantés et les patients atteints de la maladie de Crohn).	Stéatorrhée. Diarrhée.	Ulcère gastro-duodénal, hémorragies digestives, nécrose ou perforation. Colite, diverticulite. Ces complications ne s'observent qu'après une transplantation. L'étiologie n'est pas connue. La corticothérapie concomitante pourrait cependant jouer un rôle.
Affections hépato-biliaires		Insuffisance hépatique. Pathologies diverses : cholestase, cholangite destructrice, péliose hépatique, fibrose des espaces Disse et hyperplasie nodulaire régénérative chez 3-10% des patients transplantés rénaux	Une hépato-toxicité s'observe chez< 1 % des patients atteints de PR.	Maladie hépatique veino-occlusive menaçant le pronostic vital.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Alopécie		Syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Troubles rénaux et urinaires						Insuffisance rénale aiguë

Infections et infestations

Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, principalement des corticostéroïdes, ont montré une susceptibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les varicelles graves et atypiques, le zona et d'autres agents infectieux .

Affections du système immunitaire

Différents symptômes cliniques, qui sont des signes apparemment idiosyncratiques d'hypersensibilité ont été rapportés suite à l'administration de l'azathioprine. Dans plusieurs cas, le lien avec l'azathioprine a été confirmé par la reprise du traitement.

D'autres pathologies sous-jacentes significatives ont contribué dans de très rares cas au décès. En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêt immédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistance circulatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas. L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réaction d'hypersensibilité au produit.

Affections hématologiques et du système lymphatique

L'utilisation d'azathioprine peut conduire à la suppression, dose-dépendante, normalement réversible de la fonction de la moelle osseuse, le plus souvent sous la forme de leucopénie, mais aussi parfois sous la forme d'une anémie et une thrombopénie. Dans de rares cas, agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients qui sont prédisposés à une myélotoxicité, par exemple les patients présentant un déficit en TPMT, une insuffisance rénale ou hépatique, et dont la dose d'azathioprine n'a pas été réduite lorsqu'elle est administrée en association avec l'allopurinol.

Des augmentations dose-dépendantes et réversibles des volumes cellulaires moyens et de la concentration en érythrocytes/hémoglobine peuvent se produire. Des changements mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observés, mais une sévère anémie mégaloblastique et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtout au début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a également été rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines est donc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à long terme .

Affections gastro-intestinales

Certains patients ont ressenti des nausées après la première prise d'azathioprine.

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrant l'azathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre de patients, en particulier chez les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin. Il est difficile de relier une pancréatite à un médicament en particulier, mais la reprise occasionnelle du traitement par l'azathioprine a confirmé cela.

Les complications graves, y compris colite, diverticulite et la perforation de l'intestin, ont été décrites chez des patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur. Toutefois, l'étiologie n'est pas clairement établie et de fortes doses de corticostéroïdes peuvent être impliquées.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de la diarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Affections hépato-biliaires

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronostic vital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine, essentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêt de l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive de l'histologie et des symptômes hépatiques.

Une cholestase généralement réversible et des anomalies de la fonction hépatique sont parfois signalées en association avec l'azathioprine. Cela peut être associé à des symptômes de réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, y compris cancer de la peau (mélanome et non mélanome), sarcome (Kaposi et non Kaposi) et cancer du col de l'utérus in situ, est augmenté chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les patients particulièrement à risque sont les patients transplantés recevant un traitement agressif, et la dose chez ces patients devrait donc être la dose efficace la plus faible. Les tumeurs sont généralement dues à des immunosuppressions (causées par Oncovirus ou par irradiation naturelle). Le risque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble en partie être dû à la maladie elle-même.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir eu à interrompre le traitement. Le lien entre l'alopécie et l'azathioprine reste incertain.

Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients du médicament.

Infections sévères.

Insuffisance rénale, hépatique ou affection de la moelle osseuse sévères.

Pancréatites.

Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine, particulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de la variole.

Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus .

Allaitement .

Contraception chez l'homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans l'espèce humaine, plusieurs centaines d'observations de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence, à ce jour, d'augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d'exposition in utero à l'azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

Néanmoins, un risque accru d'infection materno-fœtale est possible.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d'enfants exposés in utero :

- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse ;

- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d'un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d'alternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l'azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d'éviter l'apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d'une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d'immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l'administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Allaitement

Les métabolites actifs de l'azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d'allaiter ne peut être prise qu'au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l'allaitement avec les risques potentiels de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d'azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l'état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d'une cytopénie néonatale…).

Si la décision d'allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d'une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d'allaitement, et systématiquement en cas de signes d'infection.

Fertilité

Les effets de l'azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d'une altération de la fertilité, en particulier masculine.

Symptômes

L'effet indésirable le plus probable lors d'un surdosage est une dépression de la moelle hématopoïétique qui, dans certains cas, n'atteindra un maximum qu'entre le 9^ème et le 14^ème jour après administration de la dose. Les principaux signes d'une aplasie médullaire sont des ulcérations de la gorge, une fièvre et des infections. Des hématomes, des saignements et une fatigue sont également possibles. Une forte dose unique d'azathioprine est moins susceptible d'avoir un effet toxique qu'un surdosage chronique mineur par rapport à la dose prescrite. Bien que les effets d'un surdosage puissent être retardés, il n'est pas inhabituel qu'une amélioration se manifeste après le 12^ème jour, à condition que le patient n'ait pas reçu de fortes doses pendant la période d'intervention.

Dans le cas de l'ingestion d'un surdosage de 7,5 g d'azathioprine, les effets toxiques immédiats sont nausée, vomissement et diarrhée suivis d'une leucopénie légère et des modifications mineures dans le fonctionnement du foie. La récupération était sans symptômes supplémentaires.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage. Le traitement est symptomatique. Si un surdosage se produit, il sera nécessaire de contrôler les paramètres hématologiques et, en particulier, la fonction hépatique, dans le cas de transfusions de sang et des traitements de support appropriés sont nécessaires Il est possible qu'un traitement actif (tel que l'utilisation de charbon actif) ne soit pas efficace en cas de surdosage en azathioprine sauf si le traitement est effectué dans le 60 minutes après ingestion. Les bénéfices de la dialyse chez les patients ayant un surdosage en azathioprine sont inconnus, même si l'azathioprine est partiellement dialysable.

L'activité immunosuppressive de l'azathioprine pourrait générer une réponse atypique et éventuellement nocive aux vaccins à virus vivants ; sur ces bases théoriques, l'administration de vaccins à virus vivants à des patients traités par l'azathioprine est contre-indiquée .

Une réponse atténuée aux vaccins tués est probable et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez des patients recevant une association d'azathioprine et de corticoïdes.

Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d'azathioprine n'affectent pas négativement la réponse au vaccin pneumococcique polyvalent, au vu du titre moyen des anticorps anti-capsulaires spécifiques .

Effet de l'administration d'autres médicaments avec l'azathioprine

La ribavirine inhibe l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui induit une diminution de la production des nucléotides actifs 6-thioguanine, et augmente la production de ribonucléotides 6-mercaptopurine active. Une sévère myélosuppression a été rapportée suite à l'administration concomitante de l'azathioprine et de la ribavirine, donc l'administration concomitante n'est pas conseillée .

L'administration concomitante de l'azathioprine avec des agents dotés de propriétés myélosuppressives ou cytotoxiques, comme la pénicillamine, peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique également aux traitements myélosuppresseurs achevés peu avant l'instauration du traitement par l'azathioprine .

Il existe des rapports contradictoires sur les résultats de l'interaction clinique entre l'azathioprine et le cotrimoxazole dans les troubles hématologiques graves, telles que la neutropénie et thrombocytopénie.

L'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol exercent un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'azathioprine en bloquant une enzyme, la xanthine oxydase, ce qui résulte de la diminution de la conversion de l'acide 6-thioinosinique (biologiquement actif) en acide thiourique (biologiquement inactif).

Il existe des données cliniques indiquant que l'azathioprine antagonise l'effet des relaxants musculaires non dépolarisants tels que le curare, la d-tubocurarine et le pancuronium. Les résultats expérimentaux confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire provoqué par la d-tubocurarine et montrent que l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire provoqué par la succinylcholine .

Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme la ciclosporine et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.

Il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine, dû à l'inhibition de son métabolisme hépatique, quand elle est administrée simultanément avec des dérivés de l'acide aminosalicylique tels que l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine, (cf. 4.4 Mises en garde). Par conséquent, il peut être nécessaire d'envisager des doses plus faibles d'azathioprine lorsque l'azathioprine est simultanément avec administrée avec des dérivés d'aminosalicylate.

Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, la dose doit être ajustée pour maintenir un taux de leucocytes adéquat lorsque l'azathioprine est administrée simultanément avec le méthotrexate à haute dose.

Des cas de troubles hématologiques ont été rapportés (neutropénie et thrombocytopénie, anémie) dus à l'administration concomitante d'azathioprine et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

L'administration concomitante de l'azathioprine avec les inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine augmente le risque d'aplasie médullaire .

In vitro, le furosémide s'est avéré perturber le métabolisme de l'azathioprine par le tissu hépatique humain. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Une interaction est observée lors du traitement de la maladie de Crohn chez les patients en traitement prolongé par azathioprine. Les patients ont connu des augmentations transitoires des taux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotide, un métabolite actif de l'azathioprine) et des diminutions de la numération des leucocytes dans les premières semaines après la perfusion d'infliximab, qui sont revenus à leurs niveaux précédents au bout de 3 mois.

Effets de l'azathioprine sur d'autres médicaments

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de l'acénocoumarol a été rapportée quand ils sont administrés avec l'azathioprine et donc des doses plus élevées d'anticoagulants peuvent être nécessaire . Il est donc recommandé que les tests de coagulation soient étroitement surveillés lorsque des anticoagulants sont administrés en concomitance avec l'azathioprine.

La vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée car ils peuvent provoquer une infection chez les sujets immunodéprimés .

L'administration de ribavirine en association avec l'azathioprine n'est pas recommandée. La ribavirine peut réduire l'effet et peut augmenter la toxicité de l'azathioprine .

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant une connaissance particulière des maladies immunitaires et de leur traitement.

Surveillance du traitement

L'usage des comprimés pelliculés d'azathioprine implique des risques éventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possible de suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecter l'apparition de tout effet toxique.

Une attention particulière doit être mise en place pour surveiller la réponse hématologique et réduire la dose d'entretien au minimum requis pour une réponse clinique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine et la formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent être déterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plus fréquents :

en cas d'utilisation de doses élevées,

chez les patients âgés,

en cas d'insuffisance rénale,

chez les patients souffrant d'hypersplénisme.

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numération sanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Au premier signe d'une diminution anormale de la numération sanguine, le traitement doit être immédiatement arrêté car les leucocytes et les plaquettes peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement. La S-phosphatase alcaline, la S-transaminase et la S-bilirubine doivent être surveillées ; une augmentation de ces paramètres peut nécessiter une réduction de dose ou l'arrêt temporaire.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, une infection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasie médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est arrêtée assez tôt. L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant le traitement.

Une surveillance plus fréquente est recommandée chez les patients atteints de troubles hépatiques préexistants, ou chez les patients recevant de façon concomitante d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques.

Les patients doivent être invités à interrompre immédiatement l'azathioprine s'ils développent un ictère.

Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire quand l'azathioprine est administrée concomitamment avec :

De l'allopurinol, de l'oxipurinol ou du thiopurinol ;

Des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine, l'olsalazine ou la sulfasalazine ;

Des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine ;

Des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressives .

Un fort pourcentage de patients (10 %) présente un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façon incomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxique plus élevé.

Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT. Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase. Il y a eu des rapports d'un lien possible entre la diminution de l'activité de la TPMT et les leucémies et myélodysplasies secondaires chez les patients recevant la 6-mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques . Certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT, bien que ces tests n'aient pas été indiqués pour identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc encore nécessaire.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 . La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine lorsque cet agent est combiné avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire est la myélosuppression .

Fonctions rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration d'azathioprine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faudrait envisager de réduire la dose chez ces patients et surveiller étroitement la réponse hématologique .

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients est anormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez ces patients.

Infection par le virus Varicelle-Zona

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut devenir grave en cas d'administration concomitante avec des immunosuppresseurs. Il faut être prudent, en particulier en ce qui concerne les points suivants :

Avant le traitement, le médecin doit se familiariser avec l'historique VZV du patient. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour les questions concernant une exposition antérieure au virus.

Les patients qui n'ont jamais été exposés au virus doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

Si le patient est exposé au VZV, une attention particulière doit être mise en place afin d'éviter que le patient ne développe la varicelle ou le zona, et l'immunisation passive avec des immunoglobulines varicelle-zona (VZIG) doit être envisagée.

Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris un traitement antiviral et symptomatique.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les femmes et les hommes traités avec l'azathioprine. Cependant, il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans le développement des anomalies.

Des anomalies chromosomiques qui disparaissent au fil du temps ont été observées dans les lymphocytes chez les enfants de patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucun signe d'anomalies physiques n'a été observé.

L'azathioprine et la lumière UV ont un effet clastogène synergique chez les patients traités par l'azathioprine pour diverses maladies.

Quand un traitement concomitant avec l'allopurinol, l'oxipurinol et/ou le thiopurinol est instauré, la dose de l'azathioprine doit être réduite et ramenée à 1 quart de la dose initiale .

Des précautions particulières doivent être prises lorsque l'azathioprine est co-administrée avec des médicaments à action neuromusculaire comme la tubocurarine ou la succinylcholine . Elle peut également potentialiser le bloc neuromusculaire induit par les substances dépolarisantes telles que la succinylcholine . Les patients doivent avoir pour consigne d'informer leur anesthésiste de leur traitement par l'azathioprine avant toute intervention chirurgicale.

La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine .

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau (mélanome ou autres), sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l'utérus in situ. Le risque accru semble être lié au degré et la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle de la maladie lymphoproliférative.

Un traitement avec plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence, car cela peut conduire à des troubles lymphoprolifératifs, certains avec décès signalés. Une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risque de virus d'Epstein-Barr (EBV) associés à des troubles lymphoprolifératifs.

Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patients recevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zones de peau exposée au soleil.

L'azathioprine ne doit être administrée à des patients prenant simultanément un traitement cytotoxique que sous surveillance médicale. Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs auront un risque accru de sur-immunosuppression, et la dose chez ces patients devrait donc être la plus basse dose efficace.

Syndrome d'activation des macrophages

Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est connu comme un trouble potentiellement mortel pouvant se développer chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, en particulier de la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), dont la susceptibilité accrue pourrait être augmentée suite à l'utilisation de l'azathioprine. Si le MAS se produit ou est soupçonné, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible, et le traitement par l'azathioprine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections telles que l'EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ceux-ci sont connus comme déclencheurs du MAS.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients prenant de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs doivent être interrompus dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d'une LEMP et l'évaluation appropriée est nécessaire pour établir un diagnostic .

Fertilité

Des mesures contraceptives doivent être utilisées par les patients, hommes et femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'azathioprine et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement. Ceci s'applique également aux patients présentant une altération de la fertilité due à l'urémie chronique, puisque la fertilité revient à la normale après la transplantation.

Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par une transplantation rénale impliquant l'administration d'azathioprine a été accompagnée d'un accroissement de la fertilité chez les patients transplantés masculins et féminins.

Il a été rapporté que l'azathioprine interfère dans l'efficacité des dispositifs de contraception intra-utérins. Il est donc recommandé que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires soient utilisées.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement azathioprine

L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteinte néphritique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragique ou de l'hépatite auto-immune.

L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et sous surveillance étroite.

En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales en même temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

Note sur la manipulation du médicament :

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Des précautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance, surtout par les infirmières enceintes .