Résumé des caractéristiques du médicament - BARACLUDE

L'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le K_i de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 micromolaire. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs K_i de 18 à 40 micromolaires. De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets indésirables notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (K_i > 160 micromolaires).

Absorption

L'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'ASC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg.

L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. À l'état d'équilibre, la C_max et la C_min sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains ; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisses) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisses) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas versus 0,75 heure à jeun), une diminution de la C_max de 44 - 46 % et une diminution de l'ASC de 18 - 20 %. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la C_max et de l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine .

Distribution

Le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entecavir aux protéines sériques humaines in vitro est de 13 %.

Biotransformation

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450. Après l'administration de C¹⁴-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés.

Élimination

L'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 % de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale continue ambulatoire. La pharmacocinétique de l'entecavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-après :

Clairance de la créatinine à J0 (ml/min)
	Sans atteinte > 80	Légère > 50 ; ≤ 80	Modérée 30-50	Sévère 20-< 30	Sévère Prise en charge par hémodialyse	Sévère Prise en charge par DPCA
	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml)	8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV %)	(30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
ASC(0-T) (ng*h/ml)	27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(CV)	(25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR (ml/min)	383,2	197,9	135,6	40,3	S.O.	S.O.
(ET)	(101,8)	(78,1)	(31,6)	(10,1)
CLT/F (ml/min)	588,1	309,2	226,3	100,6	50,6	35,7
(ET)	(153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

Greffe de foie

L'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entecavir chez ces patients .

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasien et asiatique, les autres catégories ayant été trop peu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l'entecavir à l'état d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique et 19 sujets pédiatriques prétraités par la lamivudine, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique compensée. L'exposition à l'entecavir chez les patients naïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour une dose d'entecavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparable à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0,5 mg. La C_max, l'ASC_(0-24) et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng*h/ml et 0,28 ng/ml. L'exposition à l'entecavir chez les patients prétraités par la lamivudine recevant une fois par jour une dose d'entecavir de 0,030 mg/kg jusqu'à un maximum de 1,0 mg était comparable à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 1,0 mg. La C_max, l'ASC_(0-24) et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 14,48 ng/ml, 38,58 ng*h/ml et 0,47 ng/ml.

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entécavir ont également été rapportées .

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines . Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. La fréquence est définie comme: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥ 1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Rare : réaction anaphylactoïde

Affections psychiatriques:

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux:

Fréquent : céphalée, sensation vertigineuse, somnolence

Affections gastro-intestinales:

Fréquent : vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation de transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Peu fréquent : rash, alopécie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent : fatigue

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou d'expositions médicamenteuses .

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1% des patients, 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir versus 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log₁₀/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir . Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par l'entécavir et 10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11% des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir a été arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La sécurité de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques en cours chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique de Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces études fournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitement nucléosidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observés dans les études cliniques d'entécavir menées chez l'adulte (voir a.

e. Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée:

Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69%. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves .

Anomalies biologiques: A 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes < 50 000/mm³ chez 20%.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB .

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (≈ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5% des patients avaient un âge > 65 ans).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour le développement du fœtus ne sont pas connus.

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'entecavir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement

On ne sait pas si l'entecavir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'entecavir dans le lait . Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec BARACLUDE

Fertilité

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence .

Les données sur le surdosage de l'entécavir chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en oeuvre, si nécessaire.

L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale , une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, de l'adéfovir dipivoxil et du fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute survenue d'effets indésirables lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) . Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome 450 ne sont pas attendues.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.