Résumé des caractéristiques du médicament - ENTECAVIR

Ll'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri- phosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré- génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entécavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μM.

De plus, des expositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 μM).

Activité antivirale

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entécavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 μM (0,010 - 0,059 μM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 µM; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entécavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de forte concentration d'entécavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entécavir .

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine.

Absorption

L'entécavir est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'ASC suite à l'administration de doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. À l'état d'équilibre, la C_max et la C_min sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains ; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche en graisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la C_max de 44-46 % et une diminution de l'ASC de 18-20 %. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la C_max et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine .

Distribution

Le volume de distribution estimé pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13 %.

Biotransformation

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450. Après administration de C¹⁴-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés.

Élimination

L'entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 128 et 149 heures environ. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 % environ de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). La pharmacocinétique de l'entécavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite B chronique) est présentée dans le tableau ci-après :

Greffe de foie

L'exposition à l'entécavir chez des patients greffés du foie infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) était environ deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entécavir chez ces patients .

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez des patients pédiatriques AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique compensée, dont 24 n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique et 19 prétraités par la lamivudine. L'exposition à l'entécavir chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, recevant une fois par jour une dose d'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0,5 mg. La C_max, l'ASC_(0-24), et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml. L'exposition à l'entécavir chez les patients prétraités par la lamivudine recevant une fois par jour une dose d'entécavir de 0,030 mg/kg jusqu'à un maximum de 1,0 mg était similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose d'1,0 mg. La C_max, l'ASC_(0-24), et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml, et 0,47 ng/ml.

a. Résumé du profil de tolérance

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont les céphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) et les nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entécavir ont également été rapportées .

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir (n = 862) ou lamivudine (n = 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines . Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée médiane de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée médiane de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés au minimum comme possiblement liés au traitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou des expositions médicamenteuses .

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine. Dans les études chez des patients résistants à la lamivudine, une élévation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation de l'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un délai médian de 4 à 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log₁₀/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation de l'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir . Dans des études chez des patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, 6 % des patients traités par l'entécavir et 10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation de l'ALAT (> 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur de référence [valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur mesurée au moment de la fin du traitement]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique traités par l'entécavir, une élévation de l'ALAT est apparue au bout d'un délai médian de 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28) de ces élévations de l'ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec seulement un nombre limité de patients suivis, 11 % des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation de l'ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir était arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement sans tenir compte de la réponse au traitement, la fréquence des augmentations de l'ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La tolérance de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques en cours chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique de phase II (étude 028) et une étude de phase III (étude 189). Ces études fournissent les données de 195 sujets AgHBe positifs, naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observés dans les études cliniques de l'entécavir menées chez l'adulte (voir « a.

e. Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance de l'entécavir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section « b. Tableau récapitulatif des effets indésirables », un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2 %)] a été observé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69 %. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves .

Anomalies biologiques

À 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations de l'ALAT à la fois > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial et 1 % des patients présentaient des élévations de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30 % des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 % des patients et des plaquettes < 50 000/mm³ chez 20 % des patients.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous HAART (traitement antirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB .

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour le développement du fœtus ne sont pas connus.

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'entecavir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement

On ne sait pas si l'entecavir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'entecavir dans le lait . Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ENTECAVIR ZENTIVA K.S.

Fertilité

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence .

Les données sur le surdosage de l'entecavir chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire.

L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale , une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, de l'adéfovir dipivoxil et du fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute survenue d'effets indésirables lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) . Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome 450 ne sont pas attendues.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Insuffisance rénale : un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale . Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite : des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent . Parmi les patients traités par l'entécavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B . Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guérit spontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 - 24 semaines après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs . Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée.

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose : des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine : des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entécavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l'entécavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entécavir, un changement de traitement doit être envisagé . A l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru d'une résistance ultérieure à l'entécavir, quelque soit le stade de la maladie hépatique; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance pré-existante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégier plutôt qu'une monothérapie par entécavir.

Population pédiatrique : un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥ 8.0 log10 UI/ml . L'entécavir doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique : la fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus .

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D : aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH : l'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l'entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) . En conséquence, le traitement par l'entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entécavir n'a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n'est pas recommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral : l'entécavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine . Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3).

D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.

Lactose : ce médicament contient 108 mg de lactose pour 0,5 mg de posologie journalière ou 215,9 mg de lactose pour 1 mg de posologie journalière.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. L'entécavir en solution buvable, sans lactose, est disponible pour ces patients.