Résumé des caractéristiques du médicament - BECLOMETASONE

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant ^*.

^*L'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnes plurihebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Remarque: cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols-doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

Le dipropionate de béclométasone est un glucocorticoïde ayant une activité anti-inflammatoire puissante et une activité minéralocorticoïde limitée. Après administration par voie inhalée, un effet local est obtenu au niveau des voies respiratoires basses.

Les effets pharmacodynamiques systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif 17-MPB ont été évalués en mesurant les effets sur la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Les résultats obtenus chez le volontaire sain ont montré l'absence d'effet sur l'excrétion du cortisol urinaire pendant 24 h après administration par nébulisation d'une dose unique de 1600μg de dipropionate de béclometasone, alors qu'une diminution d'environ 10% de l'excrétion du cortisol urinaire était observée après une dose unique de 3200 μg, sans que la différence entre les deux doses soit significative. Il n'a pas été rapporté d'effet significatif sur les taux de cortisol sérique du matin après administration par nébulisation de 1600 et 3200 μg répartis en 2 prises par jour pendant 3 semaines chez des patients asthmatiques.

Le dipropionate de béclométasone (DPB) est une prodrogue qui est majoritairement hydrolysée par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (17-MPB).

Absorption

Après inhalation, le DPB est absorbé sous forme inchangée principalement au niveau du poumon. L'absorption digestive de la fraction déglutie est négligeable. Le principal métabolite actif circulant, le 17-MPB, résulte de la déposition pulmonaire et de l'absorption digestive de la fraction déglutie.

La biodisponibilité du DPB administré par voie orale est négligeable, mais environ 40 % de la partie déglutie sont absorbés sous forme de 17-MPB. La biodisponibilité absolue après inhalation est respectivement d'environ 2 % et 62 % de la dose nominale pour le DPB et le 17-MPB.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est modérée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du DPB et de son métabolite actif, le 17-MPB, est importante (respectivement 150 L/h et 120 L/h), avec un faible volume de distribution à l'état d'équilibre pour le DPB (20 L) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L).

Biotransformation

Le principal métabolite est le métabolite actif (17-MPB). Des métabolites inactifs, le 21-monopropionate de béclométasone (21-MPB) et la béclométasone (BOH), sont également formés en faible quantité mais contribuent peu à l'exposition systémique.

Élimination

Le DPB est très rapidement éliminé de la circulation systémique après métabolisation par des enzymes estérases localisées dans la plupart des tissus de l'organisme. L'excrétion rénale du DPB et de ses métabolites est négligeable. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination du DPB, essentiellement sous forme de métabolites polaires. Les demi-vies d'élimination terminales sont de 0,5 h pour le DPB et 2,7 h pour le 17-MPB.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques mesurées du métabolite actif 17-MPB montrent une cinétique quasi linéaire.

Populations particulières

La pharmacocinétique du DPB n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Cependant, le DPB est très rapidement métabolisé en métabolites polaires 21-MPB, 17-MPB et BOH par les enzymes estérases digestives, sériques, pulmonaires et hépatiques. Par conséquent, il n'est pas attendu de modification de la pharmacocinétique, ni du profil de sécurité du DPB en cas d'insuffisance hépatique. Aucune trace de DPB ou de ses métabolites n'ayant été retrouvée dans les urines, il n'est pas attendu d'augmentation de l'exposition systémique chez les patients insuffisants rénaux.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors des essais cliniques avec le dipropionate de beclométasone dans le traitement de l'asthme et chez les enfants ayant des sifflements bronchiques ont été des laryngites, des pharyngites et des candidoses bucco-pharyngées.

De rares cas de réactions d'hypersensibilité graves incluant un œdème des paupières, du visage, des lèvres et de la gorge (œdème de Quincke) ont été signalés.

Un bronchospasme paradoxal peut apparaître suite à l'administration du produit.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques réalisés avec la béclométasone par voie inhalée dans le traitement de l'asthme et des sifflements bronchiques sont listés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquences :

très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* effets indésirables issus des notifications spontanées

** effets systémiques des corticoïdes inhalés

Description de certains effets indésirables

Les effets systémiques des corticoïdes inhalés (tels que le dipropionate de béclométasone) peuvent survenir particulièrement en cas d'administration au long cours de fortes doses. Sont rapportés inhibition surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome .

Population pédiatrique

Un retard de croissance et des troubles du comportement sont plus fréquemment observés chez les enfants que chez les adultes, en particulier en cas d'administration de fortes doses au long cours.

Ce médicament est contre-indiqué en cas :

d'hypersensibilité connue à l'un des constituants,

de troubles de l'hémostase, notamment épistaxis,

de tuberculose pulmonaire évolutive ou latente non traitée,

d'ulcère digestif en évolution non traité,

infection oro-bucco-nasale et ophtalmique par herpès simplex virus.

Grossesse

Selon des données publiées, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez la femme enceinte utilisant la béclométasone en inhalation. Un éventuel effet sur le développement du fœtus après inhalation de fortes doses de dipropionate de béclométasone ne peut cependant être exclu.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Les risques éventuels pour le fœtus ou le nouveau-né devront être pris en considération au regard du bénéfice éventuel de l'inhalation du dipropionate de béclométasone pour la mère. Si le traitement s'avère nécessaire au cours de la grossesse, la dose efficace la plus faible de dipropionate de béclométasone devra être utilisée.

Les nouveau-nés et nourrissons nés de mère ayant reçu des doses significatives de dipropionate de béclométasone pendant la grossesse devront être surveillés afin de détecter une éventuelle inhibition de la fonction surrénalienne.

Allaitement

Comme les autres glucocorticoïdes, il est probable que le dipropionate de béclométasone et ses métabolites soient excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, à la dose thérapeutique de dipropionate de béclométasone, aucun effet n'est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons allaités.

Aucun effet délétère des glucocorticoïdes n'a été mis en évidence chez les nourrissons allaités. Les bénéfices de l'allaitement doivent prévaloir sur un risque théorique.

Le dipropionate de béclométasone peut être utilisé pendant l'allaitement. Il est cependant préférable, en cas d'inhalation d'une forte dose de dipropionate de béclométasone, d'éviter d'allaiter dans les 4 h suivant l'administration.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été menée concernant l'effet du dipropionate de béclométasone sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une certaine diminution de la fertilité, mais ne survenant qu'à de fortes doses.

Aigu

L'inhalation de dose élevées pendant une courte période peut entraîner une dépression temporaire des fonctions surrénales. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence. Le traitement par dipropionate de béclométasone par voie inhalée sera poursuivi aux doses adaptés pour assurer le contrôle de l'asthme. La fonction surrénale se normalise en quelques jours ce qui peut être vérifié par mesure du cortisol plasmatique.

Chronique

L'inhalation de doses excessives de dipropionate de béclométasone sur une période prolongée peut provoquer une dépression des fonctions surrénales et une atrophie corticale des surrénales. Une supplémentation par corticoïdes par voie systémique peut être nécessaire jusqu'à ce qu'à ce que l'équilibre soit rétabli. Le traitement par dipropionate de béclométasone par voie inhalée sera poursuivi à dose suffisante pour assurer le contrôle de l'asthme.

L'administration de doses supérieures aux doses préconisées peut entraîner une freination surrénalienne favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Les tableaux cliniques d'une insuffisance surrénale aiguë peut être atypique avec anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausée, vomissement. Hypoglycémie avec troubles de la conscience et/ou convulsions sont des symptômes typiques. L'insuffisance surrénale aiguë peut être déclenchée par les situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude pharmacocinétique spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite.

Le dipropionate de béclométasone subit un métabolisme pré-systémique très rapide par des enzymes estérases, sans intervention du cytochrome P450.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont peu probables dans la majorité des cas. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), le risque d'effets systémiques ne peut pas être exclu. La prudence et une surveillance adaptée sont requises en cas de traitement concomitant.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante de corticostéroïdes par voies systémique ou intranasale exerce un effet inhibiteur additif sur la fonction surrénalienne.

Le traitement de l'asthme s'effectue par paliers successifs en fonction de la réponse clinique et des résultats des épreuves fonctionnelles respiratoires.

BECLOMETASONE CHIESI n'est pas destiné à soulager les symptômes aigus d'asthme. Dans ces situations, il faut avoir recours à un bêta-2 agoniste inhalé de courte durée d'action que chaque patient doit avoir à sa disposition en permanence en tant que traitement de secours.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs pour soulager les symptômes, en particulier de bêta-2 agonistes inhalés de courte durée d'action, est le signe d'une détérioration du contrôle de l'asthme. Si le patient ressent une diminution de l'effet de son traitement de secours ou s'il a besoin d'un plus grand nombre d'inhalations que d'habitude, un avis médical est requis. La conduite thérapeutique doit être réévaluée et une augmentation du traitement anti-inflammatoire (augmentation de la dose de corticoïdes inhalés ou corticoïdes oraux en cure courte) doit être envisagée.

Les exacerbations sévères d'asthme relèvent du traitement standard (c'est-à-dire augmentation de la dose de dipropionate de béclométasone inhalée et, si nécessaire, corticothérapie systémique et/ou antibiothérapie, et recours aux bêta-2 agonistes).

Des effets systémiques peuvent apparaitre lors d'un traitement par corticostéroïde inhalé, particulièrement lorsque des doses élevées sont administrées au long cours. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins moins important avec les corticoïdes inhalés qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques possibles sont : freination de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome et, plus rarement, troubles psychologiques et comportementaux incluant : hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants). Par conséquent, il convient de surveiller l'état clinique des patients régulièrement et de toujours veiller à rechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes inhalés permettant de maintenir le contrôle de l'asthme.

A l'arrêt de la corticothérapie systémique certains patients peuvent ressentir une sensation de malaise général pendant environ 2 semaines alors même que leur fonction respiratoire est stable, voire s'améliore. Ces patients doivent être encouragés à continuer le traitement par dipropionate de béclométasone par voie inhalée sans reprendre la corticothérapie systémique, sauf si apparaissent des signes cliniques objectifs d'insuffisance surrénale.

La mise en route d'un traitement par BECLOMETASONE CHIESI en relais d'une corticothérapie systémique prolongée ou à fortes doses doit être réalisée avec précautions car l'inhibition de la fonction cortico-surrénalienne peut persister pendant un certain temps. Dans tous les cas, le dipropionate de béclométasone sera administré sans interrompre la corticothérapie systémique. Après environ une semaine, celle-ci sera progressivement diminuée selon un rythme déterminé en fonction de la dose d'entretien de la corticothérapie systémique et sous surveillance régulière, avec éventuellement des tests de la fonction cortico-surrénalienne afin d'ajuster la dose de dipropionate de béclométasone inhalée.

La prudence est requise chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire évolutive ou latente ou d'autres types d'infections. Les patients présentant une tuberculose doivent recevoir un traitement antituberculeux lors de la mise en route du traitement par le dipropionate de béclométasone.

La prudence est requise chez les patients présentant des infections virales, bactériennes ou fongiques oculaires, buccales, ou au niveau des voies respiratoires. En cas d'infection bactérienne des voies respiratoires, une antibiothérapie adaptée concomitante pourra être nécessaire.

La survenue de candidoses oropharyngées semble être d'autant plus fréquente que la dose de corticoïde est élevée et que le traitement est prolongé. Cette infection répond en général à un traitement antifongique adapté administré en application locale, sans interrompre le dipropionate de béclométasone.

Il doit être recommandé aux patients de se rincer la bouche avec de l'eau immédiatement après l'inhalation pour réduire le risque de survenue de candidoses buccales.

L'enrouement qui peut apparaitre avec le traitement est réversible et disparaît à l'arrêt du traitement et/ou avec la mise au repos de la voix.

Un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une toux immédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme doit être immédiatement traité par bronchodilatateur inhalé d'action rapide. Le traitement par BECLOMETASONE CHIESI devra être arrêté immédiatement et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager, le cas échéant, un traitement alternatif.

La diminution ou la suppression de la corticothérapie orale peut révéler des signes cliniques évocateurs d'un syndrome de Churg-Strauss ou une hyperéosinophilie.

Le remplacement d'une corticothérapie par voie systémique par un traitement inhalé peut parfois révéler l'existence d'allergies se manifestant par une rhinite allergique ou un eczéma précédemment contrôlé(e) par la corticothérapie systémique. Un traitement symptomatique incluant des antihistaminiques et/ou un traitement corticoïde par voie topique sont préconisés.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Population pédiatrique

La décision d'instaurer un traitement inhalé par dipropionate de béclometasone chez l'enfant de moins de 5 ans présentant des épisodes récurrents de sifflements bronchiques doit tenir compte de la sévérité et de la fréquence des épisodes de sibilants. Un suivi régulier est essentiel afin de réévaluer la réponse au traitement. Si aucun bénéfice clinique n'est observé sous traitement dans les 2-3 mois, ou si le diagnostic d'asthme n'est pas confirmé, le traitement par BECLOMETASONE CHIESI devra être arrêté afin d'éviter une exposition prolongée non justifiée aux corticostéroides inhalés et les risques associés de retard de croissance .

La croissance des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés doit être régulièrement contrôlée. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué afin de réduire la dose du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement évaluer les bénéfices attendus de la corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L'avis d'un spécialiste en pneumo-pédiatrie peut être requis.

Les données disponibles concernant l'effet de la corticothérapie inhalé sur la croissance des nourrissons et les jeunes enfants de moins de 2 ans sont limitées.