Résumé des caractéristiques du médicament - BINOCRIT

• Binocrit est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) :
  • chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale .
  • chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients .
• Binocrit est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.
• Binocrit est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être administré exclusivement chez les patients présentant une anémie modérée (intervalle des concentrations en hémoglobine [Hb] compris entre 10 et 13 g/dl [entre 6,2 et 8,1 mmol/l], sans carence en fer), si les procédures d'épargne sanguine ne sont pas disponibles ou pas suffisantes lorsque l'intervention majeure non urgente prévue nécessite un volume important de sang (4 unités sanguines ou plus chez la femme, 5 unités ou plus chez l'homme).
• Binocrit est indiqué chez les adultes sans carence martiale devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles, pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, intervalle des concentrations en hémoglobine compris entre 10 et 13 g/dl ou entre 6,2 et 8,1 mmol/l) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml).
• Binocrit est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique (concentration en hémoglobine ≤ 10 g/dl) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire-1 et dont le taux sérique d'érythropoïétine est faible (< 200 mU/ml).

Binocrit est un médicament biosimilaire.

Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique qui est principalement produite par les reins en réponse à une hypoxie. Il s'agit en outre du principal régulateur de la production des globules rouges (GR). L'EPO intervient à tous les stades du développement érythroïde et exerce son effet principal au niveau des précurseurs érythroïdes. Une fois l'EPO liée à son récepteur présent à la surface des cellules, elle active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l'apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes.

L'EPO humaine recombinante (époétine alfa), produite dans les cellules d'ovaires de hamster chinois, est constituée de 165 acides aminés dont la séquence est identique à celle de l'EPO humaine retrouvée dans les urines ; les 2 molécules ne peuvent pas être différenciées à partir de tests fonctionnels.

Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et 40 000 daltons.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.

Effets pharmacodynamiques :Volontaires sains :Après l'administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, parmi lesquels : les réticulocytes, les globules rouges et l'hémoglobine. Les variations du pourcentage de réticulocytes ont dessiné une courbe des concentrations en fonction du temps bien définie, avec un pic et un retour aux valeurs initiales. Les globules rouges et l'hémoglobine ont été associés à une courbe moins bien définie. De manière générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire, la réponse atteinte étant maximale aux niveaux de dose les plus élevés.D'autres études pharmacodynamiques ont comparé l'administration de 40 000 UI une fois par semaine à l'administration de 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences en ce qui concerne les courbes des concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (telle que mesurée par les variations du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du nombre total de globules rouges) a été similaire entre ces schémas posologiques. Des études supplémentaires ont comparé le schéma posologique de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à l'administration par voie sous-cutanée de doses allant de 80 000 à 120 000 UI toutes les deux semaines. Globalement, d'après les résultats de ces études pharmacodynamiques menées chez des sujets sains, le schéma posologique de 40 000 UI une fois par semaine semble être plus efficace en ce qui concerne la production de globules rouges que les schémas d'administration toutes les deux semaines, bien qu'avec les schémas d'administration une fois par semaine et toutes les deux semaines, la production de réticulocytes observée ait été similaire.

Insuffisance rénale chronique (IRC) :Il a été démontré que l'époétine alfa stimule l'érythropoïèse chez les patients en IRC anémiques, y compris chez les patients sous dialyse ou non encore dialysés. Le premier signe d'une réponse à l'époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d'une augmentation de la numération des globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, habituellement dans les 2 à 6 semaines. La réponse, en ce qui concerne l'hémoglobine, est variable selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.

Anémie induite par la chimiothérapie :Il a été démontré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou 1 fois par semaine augmente la concentration en hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques sous chimiothérapie.Dans une étude comparant les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets atteints d'un cancer anémiques, les profils de variations en fonction du temps du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et de globules rouges ont été similaires entre les deux schémas posologiques chez les sujets sains comme chez les sujets atteints d'un cancer anémiques. Les ASC de chacun des paramètres pharmacodynamiques ont été similaires entre les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains, et également chez les sujets atteints d'un cancer anémiques.

Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale et participant à un programme de transfusions autologues différées :Il a été démontré que l'époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d'accroître le recueil de sang autologue et de limiter la baisse de l'hémoglobine chez les patients adultes devant bénéficier d'une intervention majeure non urgente programmée pour lesquels on pense que le prélèvement de sang préalable ne sera pas suffisant pour satisfaire l'ensemble de leurs besoins péri-opératoires en sang. Les effets les plus importants sont observés chez les patients dont la concentration en hémoglobine est faible (≤ 13 g/dl).

Traitement de patients adultes devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée :Chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure non urgente programmée qui présentent une concentration en hémoglobine pré-traitement > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, il a été démontré que l'époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions homologues et accélère la reconstitution érythroïde (augmentation des concentrations en hémoglobine, des concentrations en hématocrite et du nombre de réticulocytes).

Absorption :Après injection sous-cutanée, les concentrations sériques en époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures post-administration. Aucune accumulation ne s'est produite après l'administration répétée de 600 UI/kg par semaine par voie sous-cutanée.La biodisponibilité absolue de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est d'environ 20 % chez les sujets sains.

Distribution :Le volume de distribution moyen a été de 49,3 ml/kg après l'administration intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après administration intraveineuse d'époétine alfa chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique, le volume de distribution a été compris respectivement entre 57 et 107 ml/kg après administration unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 ml/kg après administration répétée (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement plus important que le compartiment plasmatique.

Élimination :

• La demi-vie de l'époétine alfa après administration intraveineuse répétée est de 4 heures environ chez les sujets sains.
• La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.

La clairance apparente (CL/F) moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains a été respectivement de 31,2 et 12,6 ml/h/kg. La CL/F moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets atteints d'un cancer anémiques a été respectivement de 45,8 et 11,3 ml/h/kg. Chez la plupart des sujets atteints d'un cancer anémiques recevant une chimiothérapie cyclique, la CL/F après l'administration sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg 3 fois par semaine a été inférieure aux valeurs obtenues chez les sujets sains.

Linéarité/non-linéarité :Chez les sujets sains, une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations sériques d'époétine alfa a été observée après l'administration intraveineuse de 150 et 300 UI/kg 3 fois par semaine.L'administration de doses uniques de 300 à 2400 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à un rapport linéaire entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose. Un rapport inverse entre la clairance apparente et la dose a été constaté chez les sujets sains.Dans les études menées pour examiner la prolongation de l'intervalle entre les doses (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI toutes les 2 semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose à l'état d'équilibre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique :L'époétine alfa présente un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie d'administration.

Population pédiatrique :Une demi-vie d'environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique après administration intraveineuse répétée d'époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l'époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes.Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les nouveau-nés.Une étude menée chez 7 nouveau-nés prématurés présentant un très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé recevant de l'érythropoïétine IV laisse penser que le volume de distribution est environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé et que la clairance est environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé.

Insuffisance rénale :Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la demi-vie de l'époétine alfa administrée par voie intraveineuse est légèrement prolongée, atteignant environ 5 heures, par rapport aux sujets sains.

Généralités

Chez les patients atteints de cancer et les patients en insuffisance rénale chronique, l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée en particulier en début de traitement .

Les autres effets indésirables fréquents, observés lors des études cliniques sont thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise convulsive, diarrhée, nausée, céphalée, symptômes grippaux, pyrexie, éruption et vomissement. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, myalgie et pyrexie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Les fréquences peuvent varier selon l'indication (voir le tableau ci-dessous).

Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.

Les effets indésirables graves incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle (incluant infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombose rétinienne, thrombose d'une dérivation artério-veineuse (dont la fistule du dialysé). De plus, des accidents cérébro-vasculaires (incluant infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et des accidents ischémiques transitoires ont été rapportés lors des études cliniques avec l'époétine alfa.

Des cas d'anévrysme ont été rapportés.

Des réactions d'hypersensibilité, incluant éruption, urticaire, réaction anaphylactique et œdème angioneurotique ont été rapportées.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et crise convulsive, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la tension était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées à type de migraines violentes et à début brutal, comme un possible signal d'alarme.

Des érythroblastopénies avec anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportées dans de très rares cas (<1/10000) après plusieurs mois ou années de traitement par BINOCRIT .

Le profil de sécurité d'BINOCRIT, a été évalué chez 142 sujets ayant une insuffisance rénale chronique et chez 765 sujets atteints de cancer, qui ont participé aux études cliniques d'enregistrement, en double aveugle versus placebo.

Les effets indésirables rapportés par plus de 0,2 % des patients traités par BINOCRIT, dans ces études cliniques, lors d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Une fréquence est définie comme inconnue si l'effet indésirable n'a pas été reporté dans une étude d'enregistrement en double aveugle versus placebo ou lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée à partir d'autres données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Thrombocythémie (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Erythroblastopénie induite par un anticorps anti-érythropoïétine1 Thrombocythémie (patients en insuffisance rénale chronique)
Affection du système immunitaire	Fréquence inconnue	Réaction anaphylactique Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalée (patients cancéreux)
	Fréquent	Crise convulsive (patients en insuffisance rénale chronique) Céphalée (patients en insuffisance rénale chronique)
	Peu fréquent	Hémorragie cérébrale2 Crise convulsive (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Accident cérébrovasculaire2 Encéphalopathie hypertensive Accident ischémique transitoire
Affections oculaires	Fréquence inconnue	Thrombose rétinienne
Affections vasculaires	Fréquent	Thrombose veineuse profonde2 (patients cancéreux) Hypertension
	Fréquence inconnue	Thrombose veineuse profonde2 (patients en insuffisance rénale chronique) Thrombose artérielle Crise hypertensive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Embolie pulmonaire2 (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Embolie pulmonaire2 (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausée
	Fréquent	Diarrhée (patients cancéreux) Vomissement
	Peu fréquent	Diarrhée (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Eruption
	Fréquence inconnue	Œdème angioneurotique Urticaire
Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os	Très fréquent	Arthralgie (patient en insuffisance rénale chronique)
	Fréquent	Arthralgie (patients cancéreux)
	Peu fréquent	Myalgie (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Myalgie (patient en insuffisance rénale chronique)
Affections congénitales, familiales et génétiques	Fréquence inconnue	Porphyrie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Pyrexie (patients cancéreux) Symptômes pseudo-grippaux (patient en insuffisance rénale chronique)
	Fréquent	Symptômes pseudo-grippaux (patients cancéreux)
	Fréquence inconnue	Traitement inefficace Œdème périphérique Pyrexie (patient en insuffisance rénale chronique) Réaction au site d'injection
Investigations	Fréquence inconnue	Anticorps anti-érythropoïétine positif1
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Thrombose d'une dérivation artério-veineuse incluant la fistule de dialyse (patient en insuffisance rénale chronique)

¹La fréquence ne peut pas être estimée des essais cliniques

²Incluant des cas d'issue fatale

Patients en insuffisance rénale chronique

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl peut être associé à un risque plus élevé d'évènements cardiovasculaires, incluant le décès .

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, en particulier chez ceux ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc) .

Patients atteints de cancer

Une augmentation de l'incidence des évènements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des ASE, incluant l'époétine alfa

Patients devant bénéficier d'une chirurgie

Chez les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des événements thrombo-emboliques (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble des essais cliniques, s'est avéré être similaire dans les différents groupes traités par époétine alfa et dans le groupe placebo. Néanmoins l'expérience clinique est limitée.

De plus, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombo-emboliques post-opératoires, ne peut-être exclue.

Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par BINOCRIT ou par toute autre érythropoiétine .

Hypertension non contrôlée.

Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients qui reçoivent l'époétine alfa au cours d'un tel programme.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'utilisation d'époétine alfa, chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de prélèvement autologue différé, est contre-indiquée:

chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

chez les patients qui, quelqu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.

Grossesse :Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'époétine alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus. L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas de grossesse chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Allaitement :On ne sait pas si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait maternel.

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'époétine alfa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par l'époétine alfa pour la femme.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas d'allaitement chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Fertilité :Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de l'époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

La marge thérapeutique de l'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une phlébotomie peut être pratiquée si une concentration excessive en hémoglobine est atteinte. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interaction d'époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Cependant, étant donné que la ciclosporine se lie aux hématies, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre le G-CSF, le GM-CSF et l'époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique d'échantillons de biopsies tumorales in vitro.