Résumé des caractéristiques du médicament - EPREX

EPREX est indiqué dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) :

chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale,

chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré‑existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concentration d'hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL [soit 6,2 - 8,1 mmol/L], sans carence martiale) s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration d'hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 mL).

EPREX est indiqué pour le traitement de l'anémie symptomatique (concentration d'hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire 1, présentant un taux sérique d'érythropoïétine faible (< 200 mU/mL).

Volontaires sains

Après l'administration de doses uniques (doses de 20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée sur les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, incluant les réticulocytes, les érythrocytes et l'hémoglobine. Un profil défini de concentrations en fonction du temps, avec un pic et un retour aux valeurs initiales, a été observé pour les modifications des réticulocytes exprimées en pourcentage. Un profil moins défini a été observé pour les érythrocytes et l'hémoglobine. De façon générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose, la réponse maximale étant obtenue aux doses les plus élevées.

D'autres études pharmacodynamiques ont comparé la posologie de 40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences dans les profils de concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les modifications en pourcentage des réticulocytes, de l'hémoglobine et du nombre total d'érythrocytes) a été similaire entre ces schémas de traitement. D'autres études ont comparé la posologie de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à des doses comprises entre 80 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines par voie sous-cutanée. Globalement, d'après les résultats de ces études pharmacodynamiques conduites chez des sujets sains, le schéma posologique à 40 000 UI une fois par semaine semble plus efficace sur la production d'érythrocytes que le schéma à une fois toutes les deux semaines, malgré une similitude observée entre ces deux schémas sur la production de réticulocytes.

Insuffisance rénale chronique

L'époétine alfa a montré stimuler l'érythropoïèse chez les patients IRC anémiques, incluant les patients en pré-dialyse et les patients dialysés. Le premier signe de réponse à l'époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d'une augmentation de la numération érythrocytaire, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, généralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de l'hémoglobine varie selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de pathologies médicales concomitantes.

Anémie induite par la chimiothérapie

L'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine a montré augmenter l'hémoglobine et diminuer les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints d'un cancer et recevant une chimiothérapie.

Absorption

Après injection sous‑cutanée, les taux sériques d'époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures suivant l'administration. Il n'y a pas eu d'accumulation après l'administration par voie sous-cutanée de doses multiples de 600 UI/kg par semaine.

La biodisponibilité absolue de l'époétine alfa injectée par voie sous‑cutanée est d'approximativement 20 % chez les sujets sains.

Distribution

Le volume moyen de distribution était de 49,3 mL/kg après l'administration par voie intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après l'administration intraveineuse d'époétine alfa chez des sujets en insuffisance rénale chronique, le volume de distribution était compris respectivement entre 57 et 107 mL/kg après une dose unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 mL/kg après des doses multiples (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement supérieur à l'espace plasmatique.

Élimination

La demi-vie de l'époétine alfa après l'administration par voie intraveineuse de doses multiples est d'environ 4 heures chez les sujets sains. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.

Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains a été de 31,2 et 12,6 mL/h/kg respectivement. Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets anémiques atteints d'un cancer a été de 45,8 et 11,3 mL/h/kg respectivement. Chez la plupart des sujets anémiques atteints d'un cancer recevant une chimiothérapie cyclique, le Cl/F était inférieur après l'administration par voie sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg, 3 fois par semaine comparativement aux valeurs recueillies chez les sujets sains.

Linéarité/Non-linéarité

Chez les sujets sains, une augmentation dose-proportionnelle des concentrations sériques d'époétine alfa a été observée après l'administration par voie intraveineuse de 150 et 300 UI/kg, 3 fois par semaine. L'administration de doses uniques de 300 à 2 400 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à une relation linéaire entre la C_max moyenne et la dose, et entre l'ASC moyenne et la dose. Une relation inverse entre la clairance apparente et la dose a été observée chez les sujets sains.

Dans les études étudiant l'allongement de l'intervalle d'administration (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée à l'état d'équilibre entre la C_max moyenne et la dose, et entre l'ASC moyenne et la dose.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'époétine alfa montre un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie d'administration.

Population pédiatrique

Une demi-vie d'environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques en insuffisance rénale chronique après l'administration par voie intraveineuse de doses multiples d'époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l'époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble similaire à celui des adultes.

Les données pharmacocinétiques chez les nouveau-nés sont limitées.

Une étude au cours de laquelle l'érythropoïétine a été administrée par voie intraveineuse chez 7 nouveau-nés prématurés de très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé a suggéré que le volume de distribution était environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés comparé aux adultes en bonne santé, et que la clairance était environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés comparé aux adultes en bonne santé.

Insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la demi-vie de l'époétine alfa administrée par voie intraveineuse, d'environ 5 heures, est légèrement plus longue, que celle des sujets sains.

Généralités

Chez les patients atteints de cancer et les patients en insuffisance rénale chronique, l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée en particulier en début de traitement .

Les autres effets indésirables fréquents, observés lors des études cliniques sont thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise convulsive, diarrhée, nausée, céphalée, symptômes grippaux, pyrexie, éruption et vomissement. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, myalgie et pyrexie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Les fréquences peuvent varier selon l'indication (voir le tableau ci-dessous).

Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.

Les effets indésirables graves incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle (incluant infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombose rétinienne, thrombose d'une dérivation artério-veineuse (dont la fistule du dialysé). De plus, des accidents cérébro-vasculaires (incluant infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et des accidents ischémiques transitoires ont été rapportés lors des études cliniques avec l'époétine alfa.

Des cas d'anévrysme ont été rapportés.

Des réactions d'hypersensibilité, incluant éruption, urticaire, réaction anaphylactique et œdème angioneurotique ont été rapportées.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et crise convulsive, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la tension était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées à type de migraines violentes et à début brutal, comme un possible signal d'alarme.

Des érythroblastopénies avec anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportées dans de très rares cas (<1/10000) après plusieurs mois ou années de traitement par EPREX .

Le profil de sécurité d'EPREX, a été évalué chez 142 sujets ayant une insuffisance rénale chronique et chez 765 sujets atteints de cancer, qui ont participé aux études cliniques d'enregistrement, en double aveugle versus placebo.

Les effets indésirables rapportés par plus de 0,2 % des patients traités par EPREX, dans ces études cliniques, lors d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Une fréquence est définie comme inconnue si l'effet indésirable n'a pas été reporté dans une étude d'enregistrement en double aveugle versus placebo ou lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée à partir d'autres données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

¹La fréquence ne peut pas être estimée des essais cliniques

²Incluant des cas d'issue fatale

Patients en insuffisance rénale chronique

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl peut être associé à un risque plus élevé d'évènements cardiovasculaires, incluant le décès .

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, en particulier chez ceux ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc) .

Patients atteints de cancer

Patients devant bénéficier d'une chirurgie

Chez les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des événements thrombo-emboliques (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble des essais cliniques, s'est avéré être similaire dans les différents groupes traités par époétine alfa et dans le groupe placebo. Néanmoins l'expérience clinique est limitée.

De plus, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombo-emboliques post-opératoires, ne peut-être exclue.

Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par EPREX ou par toute autre érythropoiétine .

Hypertension non contrôlée.

Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients qui reçoivent l'époétine alfa au cours d'un tel programme.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'utilisation d'époétine alfa, chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de prélèvement autologue différé, est contre-indiquée:

chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

chez les patients qui, quelqu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.

Grossesse

Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée en cas de grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes enceintes participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.

Allaitement

Il n'a pas été établi si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait humain. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez la femme qui allaite. La décision de continuer/interrompre l'allaitement ou de continuer/interrompre le traitement par époétine alfa doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa pour la mère.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes allaitant participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.

Fertilité

Il n'existe aucune étude évaluant l'effet potentiel de l'époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessif d'hémoglobine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interaction d'époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Les médicaments diminuant l'érythropoïèse peuvent diminuer la réponse à l'époétine alfa.

Etant donné que la ciclosporine se lie aux érythrocytes, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre l'époétine alfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différenciation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.

Chez les patientes adultes ayant un cancer du sein métastatique, la co-administration par voie sous-cutanée de 40 000 UI/mL d'époétine alfa et de 6 mg/kg de trastuzumab n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Généralités

Chez tous les patients traités par époétine alfa, la pression artérielle doit être suivie étroitement et contrôlée de façon appropriée. Epoétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire d'instaurer ou d'augmenter le traitement anti‑hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être interrompu.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses d'apparition brutale, comme un possible signal d'alarme .

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions, ou ayant des pathologies associées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et les métastases cérébrales.

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de l'époétine alfa n'a pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.

Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE . Ces événements incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec une issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. En outre, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.

Le risque rapporté d'EVT doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants d'EVT, incluant obésité et antécédents d'EVT (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, et accident vasculaire cérébral).

Chez tous les patients, les taux d'hémoglobine doivent être étroitement surveillés en raison du risque potentiel augmenté d'évènements thrombo-emboliques et d'évolutions fatales lorsque les patients sont traités à des taux d'hémoglobine supérieurs à l'intervalle de concentration correspondant à l'indication utilisée.

Lors d'un traitement par époétine alfa, une augmentation modérée et dose-dépendante de la numération plaquettaire, dans les limites de la normale, peut être observée. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. De plus, des cas de thrombocytémie supérieurs au taux normal ont été rapportés. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu'en soit l'origine) doivent être évaluées et traitées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa et de décider d'augmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les taux de ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à l'époétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin :

Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour chez les adultes, et entre 100 et 200 mg/jour chez les enfants) est recommandée si les taux de ferritine sérique sont inférieurs à 100 ng/mL.

Pour les patients atteints d'un cancer, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour) est recommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.

Pour les patients participant à un programme de transfusions autologues différées, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) doit être administrée plusieurs semaines en amont de l'instauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves en fer élevées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa, et pendant toute la durée du traitement par époétine alfa.

Pour les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) devra être administrée pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doit être instaurée avant de commencer le traitement par époétine alfa pour constituer des réserves en fer suffisantes.

L'apparition ou l'aggravation d'une porphyrie a été très rarement observée chez les patients traités par époétine alfa. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, EPREX doit être arrêté immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation d'EPREX, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base d'EPREX chez ce patient.

Afin d'améliorer la traçabilité des ASE, le nom commercial de l'ASE administré doit être clairement enregistré (ou spécifié) dans le dossier du patient.

Les patients ne peuvent voir leur traitement modifié d'un ASE à un autre que sous une surveillance adaptée.

Erythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée, principalement chez des patients en insuffisance rénale chronique. Des cas ont également été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C et traités par interféron et ribavirine lors de l'utilisation concomitante d'ASE. L'époétine alfa n'est pas approuvée dans la prise en charge de l'anémie associée à une hépatite C.

Chez les patients présentant une perte soudaine d'efficacité définie par une baisse de l'hémoglobine (de 1 à 2 g/dL par mois) avec une augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes doit être réalisée et les causes habituelles de non réponse (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu'en soit l'origine) doivent être recherchées.

Une diminution paradoxale du taux d'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associée à un faible taux de réticulocytes imposent l'arrêt immédiat du traitement par l'époétine alfa et une recherche des anticorps anti-érythropoïétine. Une ponction médullaire doit aussi être envisagée pour confirmer le diagnostic d'érythroblastopénie.

Aucun traitement par un autre ASE ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée.

Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte et l'enfant en insuffisance rénale chronique :

Chez les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dL (0,62 mmol/L) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL/mois (1,25 mmol/L) afin de minimiser les risques d'hypertension.

Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration d'époétines lorsque la concentration d'hémoglobine est augmentée au-delà du taux nécessaire pour contrôler les symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.

La prudence s'impose en cas d'augmentation de dose d'EPREX chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique car des doses cumulatives d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d'évènements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux époétines, d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérées .

Les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa par voie sous-cutanée devront être suivis régulièrement afin de rechercher une perte d'efficacité, définie par l'absence de réponse ou une diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez des patients antérieurement répondeurs à ce traitement. Cette perte d'efficacité est caractérisée par une diminution constante de l'hémoglobine malgré l'augmentation des doses d'époétine alfa .

Certains patients ayant un intervalle d'administration d'époétine alfa plus long (supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un taux d'hémoglobine approprié et peuvent nécessiter une augmentation de la dose d'époétine alfa. Les taux d'hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, particulièrement chez ceux ayant une tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc.). Une révision précoce de la fistule artério-veineuse et une prophylaxie anti-thrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. L'ionogramme sanguin doit être surveillé chez les patients insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, l'arrêt d'époétine alfa jusqu'à correction du taux sérique de potassium peut être envisagé en plus du traitement approprié de l'hyperkaliémie.

Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. L'obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine alfa chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie :

Chez les patients atteints d'un cancer traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, la possibilité que les époïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs ne peut pas être exclue.

Le rôle des ASE sur la progression tumorale ou la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Dans des études cliniques contrôlées, l'utilisation d'époétine alfa et d'autres ASE a été associée à une diminution du contrôle loco-régional ou à une diminution de la survie globale :

une diminution du contrôle loco-régional chez des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dL (8,7 mmol/L),

un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 à 14 g/dL (7,5 à 8,7 mmol/L),

une augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dL (7,5 mmol/L) chez des patients ayant une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients,

une augmentation observée de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras associant époétine alfa à des traitements standards d'après les résultats d'une analyse primaire et une augmentation du risque de 15 % ne pouvant être statistiquement exclu chez les patients recevant une chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique, lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine compris entre 10 et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement privilégié de l'anémie des patients atteints de cancer. La décision d'administrer une érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur une évaluation du bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient .

Lorsque l'on évalue le caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints d'un cancer recevant une chimiothérapie (patient à risque d'être transfusé), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'ASE avec un délai de 2 à 3 semaines.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

Toutes les mises en garde et précautions particulières d'emploi associées à un programme de transfusions autologues différées doivent être respectées, en particulier le remplacement en routine du volume prélevé.

Patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le cadre péri-opératoire. Les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée, doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez ces patients, particulièrement chez ceux ayant une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. De plus, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. Enfin, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dL, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombotiques/vasculaires post-opératoires, ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dL.