Résumé des caractéristiques du médicament - BUPRENORPHINE/NALOXONE

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique. La naloxone est un composant destiné à empêcher le mauvais usage du produit par voie intraveineuse. Le traitement est réservé aux adultes et aux adolescents âgés de plus de 15 ans qui ont accepté d'être traités pour leur dépendance.

La buprénorphine est un agoniste partiel/antagoniste qui se fixe aux récepteurs opioïdes cérébraux µ et κ (kappa). Son activité dans le traitement de substitution aux opiacés est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs opioïdes µ qui, sur une période prolongée, peut réduire au minimum le besoin en drogues chez les patients toxicomanes.

Les effets plafond des agonistes opioïdes ont été observés au cours d'études de pharmacologie clinique chez des personnes dépendantes aux opioïdes.

La naloxone est un antagoniste des récepteurs opioïdes µ. Lorsque la naloxone est administrée par voie orale ou sublinguale, aux posologies habituelles, chez des patients présentant un syndrome de sevrage aux opioïdes, elle n'expose qu'à peu ou pas d'effets pharmacologiques en raison de son métabolisme presque complet lors du premier passage. Cependant, en cas d'administration intraveineuse à des personnes dépendantes aux opioïdes, la présence de naloxone dans les comprimés de Buprénorphine/Naloxone provoque des effets antagonistes opioïdes marqués ainsi qu'un syndrome de sevrage aux opioïdes, dissuadant donc de toute utilisation abusive du produit par voie intraveineuse.

Buprénorphine

Absorption

Lorsque la buprénorphine est prise par voie orale, elle subit l'effet de premier passage avec une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voie orale est donc inappropriée.

Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après l'administration sublinguale. Les concentrations plasmatiques de buprénorphine augmentent avec l'administration sublinguale de buprénorphine/naloxone. La Cmax et l'ASC de la buprénorphine augmentent lorsque la dose estaugmentée (dans une fourchette de 4 à 16 mg), bien que cette hausse soit proportionnellement inférieure à l'augmentation de la dose.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide (demi-vie de distribution de 2 à 5 heures).

Biotransformation et élimination

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation et glycuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la Ndésalkylation de la buprénorphine. La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste opioïde µ de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.

La buprénorphine est éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé dans l'urine.

Naloxone

Absorption et distribution

Après une injection intraveineuse, la naloxone est distribuée rapidement (demi-vie de distribution d'environ 4 minutes). Après avoir été administrée par voie orale, la naloxone est à peine détectable dans le plasma ; après l'administration de buprénorphine/naloxone par voie sublinguale, les concentrations plasmatiques de naloxone sont faibles et diminuent rapidement.

Biotransformation

Le médicament est métabolisé dans le foie, principalement par glucurono-conjugaison, et excrété dans l'urine. La naloxone a une demi-vie plasmatique moyenne de 1-2 heures.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale joue un rôle relativement peu important (environ 30 %) dans la clairance totale de la buprénorphine/naloxone. Aucune modification de la posologie basée sur la fonction rénale n'est requise, mais la prudence est recommandée lors de l'administration du produit à des patients présentant une insuffisance rénale sévère .

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude réalisée après commercialisation.

Le tableau 2 résume les résultats d'une étude clinique dans laquelle l'exposition après administration d'une dose unique de buprénorphine/naloxone 2 mg/0,5 mg (buprénorphine/naloxone) en comprimé sublingual a été déterminée chez des sujets sains, et chez des sujets présentant une insuffisance hépatique.

Tableau 2. Effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine et de la naloxone après administration de l'association buprénorphine/naloxone (modification par rapport à des sujets sains)

L'exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, tandis que l'exposition plasmatique à la naloxone était 14 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques pivots ont été la constipation et les symptômes fréquemment associés au syndrome de sevrage (à savoir insomnie, céphalée, nausées, hyperhidrose et douleurs). Parmi les cas de crise épileptique, vomissement, diarrhée et résultats élevés des tests de la fonction hépatique qui ont été rapportés, certains ont été considérés comme graves.

Tableau récapitulant les effets indésirables

Le tableau 1 récapitule les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pivots au cours desquels 342 patients sur 472 (72,5 %) ont signalé des effets indésirables et les effets indésirables signalés lors de la surveillance après commercialisation.

La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, est définie conformément à la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables liés au traitement signalés dans les essais cliniques et lors de la surveillance après commercialisation portant sur l'association buprénorphine/naloxone

Description d'effets indésirables sélectionnés

En cas de mauvais usage du médicament par voie intraveineuse, certains effets indésirables qui sont attribués au mauvais usage plutôt qu'au médicament et qui ont été rapportées, sont des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite), des hépatites aiguës potentiellement graves et d'autres infections graves, telles que des pneumonies ou des endocardites .

Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, la première administration de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage médicamenteux du même type que celui induit par la naloxone .

Insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique sévère.

Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Association avec des antagonistes opioïdes (naltrexone, nalméfène) utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes ou à l'alcool.

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence, l'amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et/ou les troubles du langage.

Prise en charge

Une prise en charge globale, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée. Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennes supérieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (à savoir la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine comparé à ses effets sur les agonistes opioïdes complets.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de la buprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion peut donc s'avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Les doses initiales de naloxone peuvent atteindre 2 mg au maximum et être répétées toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante, sans dépasser une dose de départ de 10 mg. Les débits de perfusion intraveineuse continue doivent être titrés selon la réponse du patient.

BUPRENORPHINE/NALOXONE ARROW ne doit pas être pris en association avec :

des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, en raison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la buprénorphine .

BUPRENORPHINE/NALOXONE ARROW doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec :

des benzodiazépines : cette association peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Il convient donc de limiter les posologies et d'éviter cette association en cas de risque de mauvais usage. Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce produit, et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines simultanément avec ce produit .

d'autres dépresseurs du système nerveux central, d'autres dérivés opioïdes (par exemple la méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées : ces associations majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

par ailleurs, une analgésie adéquate peut être difficile à obtenir lorsque l'on administre un opioïde agoniste complet chez des patients recevant l'association buprénorphine/naloxone. Par conséquent, le risque de surdosage avec un agoniste complet existe, en particulier lorsque l'on essaye de surmonter les effets de l'agoniste partiel buprénorphine ou lorsque les concentrations plasmatiques de la buprénorphine diminuent.

naltrexone et nalméfène sont des antagonistes des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients dépendants aux opioïdes recevant un traitement par buprénorphine/naloxone, la co-administration de naltrexone et de nalméfène est contre-indiquée, la naltrexone et le nalméfène pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage prolongés et intenses aux opioïdes .

des inhibiteurs du CYP3A4 : une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (respectivement de 50 % et 70 % environ) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par prescrire l'association buprénorphine/naloxone doivent être étroitement surveillés, et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase, tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir, ou les antifongiques azolés, tels que kétoconazole ou itraconazole, antibiotique type macrolide).

des inducteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de la dépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine/naloxone si des inducteurs (par ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont coadministrés. La posologie de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 doit être ajustée en conséquence.

selon les données disponibles concernant la morphine, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration des effets des opioïdes.

Médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines et substances apparentées

L'association des opioïdes avec des médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines et substances apparentées, augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès à cause des effets additifs de dépression du système nerveux central. La dose et la durée de traitement concomitant doivent être limité .

Mésusage, abus et usage détourné

Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peut être mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques de mésusage et d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections virales ou d'infections localisées et systémiques transmises par voie sanguine, la dépression respiratoire et l'atteinte hépatique. Le mauvais usage de la buprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit est destiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individus primo-dépendants à cette substance. Ce type d'utilisation peut aussi apparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient en vue d'un usage illicite ou lorsque le médicament est volé, n'étant pas conservé en lieu sûr.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine/naloxone peut indiquer un mauvais usage du médicament par le patient, ce qui peut entraîner un surdosage ou l'abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine/naloxone peut continuer à gérer ses symptômes de sevrage avec des opioïdes, de l'alcool ou d'autres nooleptiques (par ex., des benzodiazépines).

Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d'usage détourné, les médecins doivent prendre les mesures qui s'imposent lorsqu'ils prescrivent et administrent de la buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnances pour de multiples renouvellements dès le début du traitement ; d'autre part, ils doivent effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient.

L'association de la buprénorphine et de la naloxone dans BUPRENORPHINE/NALOXONE ARROW vise à prévenir tout mauvais usage ou abus de la buprénorphine. Comparé à la buprénorphine seule, l'association Bruprénorphine/Naloxone devrait moins faire l'objet d'un mauvais usage par voie intraveineuse ou intranasale, car la présence de naloxone dans ce produit précipite l'apparition du syndrome de sevrage chez les individus dépendants à l'héroïne, à la méthadone ou à tout autre agoniste opioïde.

Dépression respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, particulièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en association avec des benzodiazépines ou lorsque la buprénorphine n'avait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Des décès ont également été rapportés après la prise concomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs du système nerveux central, tels que l'alcool ou d'autres opioïdes.

L'administration de buprénorphine à des personnes non dépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets des opioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellement mortelle.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'asthme ou d'insuffisance respiratoire (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacité respiratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoire préexistante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébrale pouvant entraîner une dyspnée)).

L'association buprénorphine/naloxone peut provoquer une dépression respiratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes qui l'ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doivent être avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais sortir à l'avance les comprimés de la plaquette, de tenir les plaquettes hors de portée des enfants et des autres membres de la famille, et ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d'urgence doit être immédiatement contacté en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion.

Dépression du SNC

L'association buprénorphine/naloxone peut provoquer de la somnolence, en particulier lorsqu'il y a prise/administration concomitante avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques) .

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant sur le récepteur opiacé μ (mu); la prise prolongée de ce produit entraîne une dépendance de type opioïde. Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étant toutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet, tel que la morphine.

L'interruption brutale du traitement n'est pas recommandée, car elle peut entraîner un syndrome de sevrage dont les premiers signes peuvent apparaître plus tard.

Hépatite et atteintes hépatiques

Des cas d'atteinte hépatique aiguë ont été signalés chez des toxicomanes dépendants aux opioïdes, à la fois dans les rapports des essais cliniques et dans les rapports sur les effets indésirables survenus après la commercialisation du produit. Les anomalies observées vont d'une élévation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des cas d'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépato-rénal, d'encéphalopathie hépatique et de décès. Dans de nombreux cas, la présence d'un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique, anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, abus d'alcool, anorexie, utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d'injections de drogues peuvent être responsables de l'atteinte hépatique ou y contribuer.

Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine/naloxone et au cours du traitement. En cas de suspicion d'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit être pratiqué. En fonction des résultats obtenus, le traitement peut être interrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrage et d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas de poursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonction hépatique.

Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes

Lors de l'instauration du traitement par buprénorphine/naloxone, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine et être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d'héroïne ou d'un autre opioïde à durée d'action courte, ou s'il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone.

Les patients doivent être surveillés de près lors du passage de la buprénorphine ou de la méthadone à la buprénorphine/naloxone, car des symptômes de sevrage ont été signalés. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement par buprénorphine/naloxone doit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs de manque .

Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à un sous-dosage.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude réalisée après commercialisation. En raison de la métabolisation importante de la buprénorphine et de la naloxone, on retrouve des taux plasmatiques de buprénorphine et de naloxone plus élevés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, après administration d'une dose unique. Les patients doivent être surveillés afin d'éviter les signes et symptômes de précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes, la toxicité ou le surdosage causés par des taux élevés de naloxone et/ou buprénorphine. L'association buprénoprhine/naloxone doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée . Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère l'utilisation de buprénorphine/naloxone est contre-indiquée.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la dose administrée est éliminée par la voie rénale. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) .

Utilisation chez l'adolescent (âgé de 15 à moins de 18 ans)

En raison de l'absence de données chez l'adolescent (âgé de 15 à moins de 18 ans), les patients appartenant à cette tranche d'âge doivent être plus étroitement surveillés pendant le traitement.

Inhibiteurs du CYP3A

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent contribuer à une augmentation des concentrations de buprénorphine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de buprénorphine/naloxone.

Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4, la posologie de la buprénorphine/ naloxone doit être adaptée avec prudence car une dose moindre peut s'avérer suffisante chez ces patients .

Avertissements généraux relatifs à l'administration des opioïdes

L'administration d'opioïdes peut déclencher une hypotension orthostatique chez les patients traités en ambulatoire.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien, ce qui peut être à l'origine de crises épileptiques. C'est la raison pour laquelle les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de lésions cérébrales, de lésions intracrâniennes et d'autres conditions pouvant induire une augmentation de la pression céphalorachidienne ou chez les patients ayant des antécédents de crises épileptiques.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'hypotension, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Un myosis induit par des opioïdes, des altérations du niveau de conscience ou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie, peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou le traitement clinique d'une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxoedème, d'hypothyroïdie ou d'insuffisance corticosurrénale (par ex., maladie d'Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d'une augmentation de la pression intra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patients âgés ou affaiblis.

Selon les données disponibles sur la morphine, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration des effets des opioïdes .

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de l'association buprénorphine/naloxone en comprimé sublingual et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels aucune alternative thérapeutique n‘est envisageable. S'il est décidé de prescrire l'association buprénorphine/naloxone en comprimé sublingual concomitamment avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être étroitement surveillés chez ces patients. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ils soient avertis de ces symptômes .

Excipients

BUPRENORPHINE/NALOXONE ARROW contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.