Résumé des caractéristiques du médicament - CABASER

Si un traitement par agoniste dopaminergique est envisagé, en monothérapie ou en association à la lévodopa pour traiter les signes et les symptômes de la maladie de Parkinson, la cabergoline est indiquée en cas d'échec des autres traitements agonistes dopaminergiques.

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialiste (neurologue). Le bénéfice de la poursuite du traitement devra être régulièrement réévalué compte tenu du risque de réactions fibreuses et de valvulopathies .

La cabergoline est utilisée dans le :

Traitement de la maladie de Parkinson en association à la lévodopa, en cours d'évolution de la maladie en cas de :

diminution de l'effet de la lévodopa, avec ou sans inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique ;

fluctuation de l'effet thérapeutique de la dopathérapie et autres phénomènes apparaissant après plusieurs années de traitement par la lévodopa : dyskinésies, dystonies douloureuses.

La cabergoline est un dérivé de l'ergot de seigle, exerçant sur les récepteurs dopaminergiques D2 des propriétés agonistes.

La cabergoline exerce un effet hypotenseur qui apparaît habituellement au cours des 6 premières heures suivant la prise du médicament. Il est dose-dépendant à la fois en terme d'intensité et de fréquence.

Chez des volontaires sains des deux sexes, après administration orale du produit marqué, la radioactivité disparaît rapidement du tractus gastro-intestinal et parallèlement le pic de radioactivité dans le plasma apparaît 0,5 à 4 heures après la prise. Au cours des 10 jours suivant l'administration, environ 18/20 % et 55/72 % de la dose radioactive (3H-cabergoline/ 14C-cabergoline) sont retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. 2 à 3 % de la dose de produit administrée sont retrouvés inchangés dans les urines.

Le principal métabolite urinaire identifié a été le 6-allyl-8β-carboxy-ergoline, représentant 4 à 6 % de la dose administrée. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines, représentant au total moins de 3 % de la dose administrée. In vitro, les métabolites ont une activité agoniste inférieure à celle de la cabergoline sur les récepteurs dopaminergiques D2.

La demi-vie d'élimination de la cabergoline, évaluée à partir du taux d'excrétion urinaire, est d'environ 60 à 100 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques de la cabergoline semblent indépendants de la dose, chez les volontaires sains (doses: 0,5-1,5 mg) comme chez les patients ayant une maladie de Parkinson (pour des doses quotidiennes allant jusqu'à 7 mg à l'état d'équilibre).

D'après la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre devrait être atteint en 4 semaines. Les études in vitro ont montré que pour des concentrations de 0,1 à 10 ng/ml, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.

L'alimentation ne semble pas interférer avec l'absorption et le devenir du médicament.

Il a été mis en évidence une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations en cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 10).

Les effets indésirables rapportés ont été, le plus souvent d'intensité légère à modérée et d'évolution transitoire, ne nécessitant l'arrêt du traitement que dans un faible nombre de cas.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :

dyskinésies, hyperkinésies,

hallucinations, confusion mentale, troubles du sommeil,

nausées, vomissements, dyspepsie, gastrites,

céphalées, vertiges, hypotension ou syncope,

crises d'angor, erythromélalgie,

oedèmes périphériques.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par cabergoline. Dans des cas peu fréquents, une somnolence diurne extrême et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés.

Une valvulopathie cardiaque (régurgitation incluse) et des troubles liés (péricardite et épanchement péricardique) ont été très fréquemment rapportés avec cabergoline.

Des cas de fibroses et épanchements pleuraux, symptomatiques ou non, ont été rapportés .

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés depuis la mise sur le marché .

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE prescrit dans les cas suivants :

hypersensibilité à la cabergoline ou aux autres dérivés de l'ergot de seigle,

signes de valvulopathie cardiaque confirmée par une échographie réalisée avant le traitement,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère, en l'absence de données,

en association aux neuroleptiques antiémétiques et antipsychotiques .

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Dans l'espèce humaine, il n'existe pas actuellement de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la cabergoline lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la cabergoline pendant la grossesse.

La cabergoline inhibant la lactation en raison de ses propriétés agonistes dopaminergiques et, en l'absence d'information sur l'excrétion de la cabergoline dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Aucun surdosage n'a été rapporté avec la cabergoline au cours des essais cliniques. En cas de surdosage, les symptômes qui devraient être liés à l'effet dopaminergique de la cabergoline, pourront être atténués par des antagonistes dopaminergiques.

Associations contre-indiquées

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiter par agoniste dopaminergique mais utiliser un anticholinergique.

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Macrolides (sauf spiramycine)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la cabergoline avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

+ Sympathomimétiques alpha (voie(s) orale et/ou nasale)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Sympathomimétiques indirects

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antiparkinsoniens anticholinergiques

Risque de majoration des troubles neuropsychiques. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par cabergoline particulièrement chez des patients atteints de maladie de Parkinson.

Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitement avec la cabergoline. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant être apparentés :

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie, épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieurs valvules (aortique, mitrale et tricuspide) ou fibrose rétropéritonéale, sont survenus après un usage prolongé de dérivés de l'ergot de seigle ayant une activité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de valvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) a été observée en association avec l'épanchement pleural/la fibrose. Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas d'élévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales.

Les cas de valvulopathie ont été associés à l'administration de doses cumulées ; il convient donc de traiter les patients à la dose efficace minimale. Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapport bénéfice – risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin de déterminer s'il est judicieux de poursuivre le traitement par la cabergoline.

Avant de commencer le traitement :

Tous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire incluant la réalisation d'une échocardiographie afin d'évaluer la présence potentielle d'une pathologie valvulaire asymptomatique. Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser d'autres marqueurs de l'inflammation et d'examiner les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thorax et d'évaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement.

On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptible d'aggraver une régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologie valvulaire fibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline .

Pendant le traitement :

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convient donc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestations éventuelles de fibrose progressive.

Ainsi, pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes et symptômes :

de maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistante ou douleur thoracique ;

d'insuffisance rénale ou d'obstruction vasculaire urétérale/abdominale pouvant s'accompagner de douleurs dans les reins/les flancs et d'œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de points sensibles dans l'abdomen pouvant indiquer une fibrose rétropéritonéale ;

d'insuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire et péricardique observés se sont souvent manifestés sous la forme d'une insuffisance cardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convient d'exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de l'apparition de troubles fibrotiques est essentielle. Une fois le traitement commencé, le premier échocardiogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois ; ensuite, la fréquence du suivi échocardiographique doit être déterminée en fonction de l'évaluation clinique individuelle en portant l'attention tout particulièrement sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais dans tous les cas un échocardiogramme doit être pratiqué au moins tous les 6 à 12 mois.

L'administration de cabergoline doit être stoppée si l'échocardiogramme révèle l'apparition ou l'aggravation d'une régurgitation valvulaire, d'une restriction valvulaire ou d'un épaississement d'une valve de valvule .

La nécessité de réaliser d'autres examens de suivi clinique (par exemple examen clinique incluant auscultation cardiaque, radiographie, TDM) doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse de sédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doivent être réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de trouble fibrotique.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après l'administration de cabergoline ; une attention particulière sera donc apportée lors de l'administration concomitante de cabergoline avec d'autres médicaments connus pour leur effet hypotenseur.

De plus, par analogie aux autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline doit être administrée avec précautions en cas de :

maladie cardio-vasculaire grave,

syndrome de Raynaud,

ulcère peptique,

saignement gastro-intestinal,

antécédents de maladie mentale grave, en particulier psychose.

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, traités par des agonistes dopaminergiques. Ces cas sont principalement survenus chez des patients traités par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par agoniste dopaminergique .

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre indiqué en cas de galactosemie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Les effets de l'alcool sur la tolérance globale de la cabergoline ne sont pas connus.