Résumé des caractéristiques du médicament - CALDINE

Hypertension artérielle.

Antagoniste puissant des canaux calciques des muscles lisses vasculaires. Son action principale est la dilatation des artérioles, conduisant à une réduction des résistances vasculaires périphériques et à une diminution de la pression sanguine.

La lacidipine n'affecte pas in vivo l'activité spontanée du noeud sinusal ni la conduction auriculo-ventriculaire.

Les études menées sur myocarde sain tant chez l'animal que le volontaire sain montrent qu'il n'y a pas d'effet dépresseur myocardique

Après administration orale, la lacidipine est rapidement absorbée, elle subit un effet de premier passage hépatique intense, sa biodisponibilité est très faible et varie de 2 à 9 % sans être influencée par les repas.

Le pic plasmatique est atteint en 30 à 120 minutes.

La lacidipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, albumine et alpha-1-glycoprotéine (> 95 %).

Son élimination se fait principalement par métabolisme hépatique (impliquant le cytochrome P450) sans induction ou inhibition des enzymes hépatiques.

Environ 70 % de la dose administrée est éliminée dans les fèces, le reste dans les urines. Les principaux métabolites identifiés sont dénués d'activité pharmacologique.

La demi-vie terminale moyenne de la lacidipine est comprise entre 13 heures et 19 heures à l'état d'équilibre.

La lacidipine est généralement bien tolérée. Certains effets indésirables (céphalées, sensations vertigineuses, bouffées vasomotrices, palpitations, œdèmes) sont liés à l'action vasodilatatrice périphérique de la lacidipine. Ces effets sont généralement transitoires et disparaissent avec la poursuite du traitement à la même posologie.

Les effets indésirables ainsi que leur fréquence ont été déterminés à partir des principaux essais cliniques. Les fréquences des effets indésirables enregistrés après commercialisation de la lacidipine sont inconnues, car ces effets ont été rapportés de manière spontanée sans connaissance de la taille de la population traitée.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100, < 1/10); peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100); rare (³ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections psychiatriques :

Très rare : dépression

Affections du système nerveux :

Fréquents : céphalées, sensations vertigineuses

Très rare : tremblements

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Affections cardiaques :

Fréquents : palpitations, tachycardie

Peu fréquent : aggravation d'une angine de poitrine, syncope

Comme avec les autres dihydropyridines, une aggravation d'une angine de poitrine a été rapportée chez un faible nombre de patients et plus particulièrement au moment de l'initiation du traitement. Celle-ci est plus fréquente en cas de cardiopathie ischémique symptomatique.

Ainsi, chez les coronariens, comme avec d'autres substances vaso-actives, la lacidipine peut entraîner des douleurs dans la région thoracique (éventuellement des douleurs angineuses). Elles surviennent 15 à 20 minutes après la prise médicamenteuse. Elles demeurent extrêmement rares et imposent l'arrêt du traitement.

Affections vasculaires :

Fréquents : bouffées vasomotrices

Peu fréquent : hypotension éventuellement symptomatique

Affections gastro-intestinales :

Fréquents : nausées, dyspepsie, brûlures épigastriques

Peu fréquents : hyperplasie gingivale, gingivite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquents : éruption cutanée (incluant les érythèmes), prurit

Rare : Œdème de Quincke, urticaire

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : polyurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquents : asthénie, oedèmes

Investigations :

Fréquente : élévation réversible des phosphatases alcalines (les élévations cliniquement significatives sont peu fréquentes).

Bien qu'aucun cas d'atteinte hépatique avec la lacidipine n'ait été documenté à ce jour, des élévations d'enzymes hépatiques, ainsi que des hépatites ont été rarement rapportées avec d'autres spécialités de la classe des inhibiteurs calciques.

Altération marquée de la fonction ventriculaire gauche,

Aténose aortique sévère.

Grossesse

Les études précliniques réalisées avec la lacidipine n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes.

Chez la femme, il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la lacidipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

La lacidipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur le risque d'effets indésirables chez le fœtus ou le nouveau-né.

Au terme de la grossesse, la possibilité de relaxation du muscle utérin par la lacidipine doit être prise en compte .

Allaitement

La lacidipine (ou ses métabolites) passe dans le lait maternel. La lacidipine ne doit être utilisée pendant l'allaitement que si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur les risques de survenue d'effets indésirables chez le nouveau-né.

Fertilité

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entrainer une altération de la fécondation ont été rapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Symptômes

Dans un tel cas, les symptômes attendus pourraient comprendre une vasodilatation périphérique intense et prolongée associée à une hypotension marquée et une tachycardie réactionnelle.

Une bradycardie et/ou un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire seraient théoriquement possibles.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Des mesures générales de surveillance de la fonction cardiaque ainsi que des mesures thérapeutiques devraient être instaurées telles que station allongée, surveillance des paramètres cardio-vasculaires.

L'administration concomitante de lacidipine avec d'autres agents reconnus pour avoir un effet hypotenseur, y compris les agents antihypertenseurs (par exemple les diurétiques, béta-bloquants ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion), peut avoir un effet hypotenseur additionnel.

Associations déconseillées

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Rifampicine et anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine ou l'anticonvulsivant inducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (boceprevir, clarithromycine, cobicistat, erythromycine, itraconazole, ketoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, telaprevir, telithromycine, tipranavir, voriconazole)

Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Inducteurs du CYP3A4

En cas d'administration concomitante avec la lacidipine, les inducteurs du CYP3A4 peuvent interagir sur son métabolisme et son élimination.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).

La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable.

Autres interactions

Les études n'ont pas mis en évidence d'interaction médicamenteuse avec la digoxine, la warfarine, la tolbutamide, l'antipyrine.

Le taux plasmatique de lacidipine peut être augmenté par l'administration simultanée de cimétidine.

La lacidipine est fortement liée aux protéines plasmatiques (plus de 95%), notamment à l'albumine et à l'α‑1‑glycoprotéine.

Comme avec d'autres dihydropyridines, la lacidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse car il pourrait modifier sa biodisponibilité.

Dans les études cliniques menées chez des patients ayant subi une transplantation rénale et traités par la ciclosporine, la lacidipine inverse la tendance à la diminution du débit plasmatique rénal et du débit de filtration glomérulaire induite par la ciclosporine.

L'utilisation concomitante de lacidipine et de corticoïdes ou de tétracosactide peut diminuer l'effet antihypertenseur.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

D'après les données actuelles, CALDINE n'altère pas la tolérance au glucose ni le contrôle du diabète.

Comme pour les autres antagonistes calciques de type dihydropyridine, la lacidipine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'angor instable ou qui développent un angor instable pendant le traitement et chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde.

Il n'y a pas de preuve d'une efficacité de la lacidipine en prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.

L'efficacité et la sécurité de la lacidipine dans le traitement de l'hypertension maligne n'ont pas été établies.

La lacidipine n'affecte ni la contraction ni la conduction cardiaque.

Les antagonistes des canaux calciques peuvent théoriquement modifier l'activité des nœuds sino-auriculaire (SA) et auriculo-ventriculaire (AV). Toutefois, d'après les études, CALDINE ne modifie pas la fonction spontanée du nœud SA, ne prolonge pas la conduction du nœud AV et n'inhibe pas la contractilité myocardique.

Par référence à d'autres antagonistes calciques, la prudence s'impose avec CALDINE en cas de dysfonction sinusale, d'anomalie de la conduction et chez les patients qui ont une réserve cardiaque réduite (i.e. insuffisance cardiaque).

Comme cela a été rapporté avec d'autres antagonistes des canaux calciques de la famille des dihydropyridines, la lacidipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis documenté. La lacidipine doit également être utilisée avec prudence chez les patients traités de façon concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT tels que les antiarythmiques de classes I et III, les antidépresseurs tricycliques, certains antipsychotiques, les antibiotiques (par exemple l'érythromycine) et certains antihistaminiques (par exemple la terfénadine).

En cas d'insuffisance hépatique, l'effet anti-hypertenseur peut être augmenté et une diminution de la posologie initiale peut être recommandée.