Résumé des caractéristiques du médicament - CARDIOXANE

Cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration d'anthracycline chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d'épirubicine, lorsqu'un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe³⁺‑anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1 000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h/l. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 0,42 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui suggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. La liaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative.

Biotransformation et métabolisme

CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme.

Élimination

L'excrétion urinaire joue un rôle important dans l'élimination du dexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, les valeurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

Patients gériatriques

Aucune étude sur le dexrazoxane n'a été menée chez les patients âgés. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) > 80 ml/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 30 ml/min). Une modélisation suggère qu'une exposition équivalente (ASC_0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujets témoins (ClCr > 80 ml/min).

Résumé du profil de sécurité

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d'effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro‑entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu'une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie .

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s'ils n'étaient pas déjà enregistrés en tant qu'effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d'essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :

Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m² (médiane : 1 000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :

Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.

Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m² ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Description de certains effets indésirables

Seconds cancers primitifs

Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3 750 mg/m² quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m² quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Population pédiatrique

L'expérience en matière de sécurité chez les enfants repose principalement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l'ostéosarcome, et des données post-AMM.

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) .

Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une chimiothérapie à base d'anthracycline à une dose cumulée programmée < à 300 mg/m² de doxorubicine ou à la dose cumulative équivalente d'une autre anthracycline .

Cardioxane est également contre-indiqué dans les situations suivantes :

Hypersensibilité au dexrazoxane.

Allaitement .

Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) .

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par CARDIOXANE .

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CARDIOXANE .

Fertilité

L'effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l'Homme n'a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée .

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

CARDIOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycles ouverts. L'administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg/m²) ou d'épirubicine (60 à 100 mg/m²) n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de CARDIOXANE.

Dans les études, CARDIOXANE n'a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggèrent que la clairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevées d'épirubicine (120-135 mg/m²).

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement .

Ne pas mélanger CARDIOXANE avec un autre médicament lors de la perfusion.

Association contre-indiquée

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .

Association non recommandée

Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie systémique éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite).

Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n'est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.