Résumé des caractéristiques du médicament - CYRDANAX

Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration de doxorubicine ou d'épirubicine chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d'épirubicine, lorsqu'un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamine-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe3+-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

A ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1000 mg/kg, la concentration plasmatique maximale du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 15 mg.h/l.

Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 ± 1,2 heure. Le volume apparent de distribution du dexrazoxane est de 44,0 ± 3,9 l, ce qui sous-entend que celui-ci distribue en majorité dans tout le corps. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 1,6 l/h. Dexrazoxane et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme. La majeure partie de la dose administrée est éliminée principalement dans les urines, en dexrazoxane non métabolisé. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %. La liaison du dexrazoxane aux protéines sériques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse. Il existe peu de données sur les interactions pharmacocinétiques avec d'autres agents chimiothérapeutiques autres que la doxorubicine, l'épirubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracil et le paclitaxel. Aucune étude n'a été réalisée chez le patient âgé et le sujet présentant une dysfonction hépatique ou rénale.

CYRDANAX est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CYRDANAX dans le profil d'effets indésirables peut ne pas être clair. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro-entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu'une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CYRDANAX peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie . Un risque accru de développement de seconds cancers primitifs, particulièrement de leucémies myéloïdes aigues a été rapporté.

Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s'ils n'étaient pas déjà enregistrés en tant qu'effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec dexrazoxane. Ces données sont issues d'essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CYRDANAX a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

Patients recevant une chimiothérapie et dexrazoxane (n = 375):

Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers

avancés de diverses natures.

Traitement par CYRDANAX: une dose moyenne de 1010 mg/m² (médiane: 1 000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane: 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein: 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracile et du cyclophosphamide): 17 % avec épirubicine seule; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracile et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157)

Tous les patients étaient traités pour un cancer du sein.

Chimiothérapie reçue: 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m²; 33 % de doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement au 5-fluorouracile et au cyclophosphamide); 24 % d'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement au 5-fluorouracile et au cyclophosphamide).

Seconds cancers primitifs

Des cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA)/ un syndrome myélodysplasique (SMD) ont été observés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin ou de leucémie aiguë lymphoblastique recevant du dexrazoxane en association avec une chimiothérapie. . Des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, après la mise sur le marché.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3750 mg/m²quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7420 mg/m²quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand dexrazoxane a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée: neutropénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements et augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que: malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalie de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Chez les enfants et les adolescents jusqu'à 18 ans

Chez les patients hypersensibles au dexrazoxane

En cas d'allaitement

Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) .

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par CYRDANAX .

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CYRDANAX ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CYRDANAX, les mères doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par CYRDANAX .

Fertilité

Les effets de CYRDANAX sur la fécondité chez l'homme et chez l'animal n'ont pas été étudiés.

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

Association contre-indiquée

+ Vaccin antiamaril (fièvre jaune) :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .

Association non recommandée

+ Autres vaccins vivants atténués :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite) .

+ Phénytoïne :

Les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n'est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention

+ Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

CYRDANAX peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement .

Le nombre d'études d'interaction avec le dexrazoxane est limité. Les effets sur les enzymes CYP450 ou sur les transporteurs de médicaments n'ont pas été étudiés.

Ne pas mélanger CYRDANAX avec un autre médicament lors de la perfusion.

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CYRDANAX . Les nombres de cellules au nadir peuvent être plus faibles chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CYRDANAX.

A des doses de chimiothérapies élevées, lorsque la dose de CYRDANAX dépasse 1000 mg/m², la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Etant donné que des atteintes de la fonction hépatique peuvent se produire, il est recommandé d'effectuer des tests de routine de la fonction hépatique avant chaque administration de dexrazoxane chez les patients présentant, à l'initiation du traitement par CYRDANAX, des troubles de la fonction hépatique.

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Association du dexrazoxane à une chimiothérapie :

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l'association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportées chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) .

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché .

Dans certaines études, le taux de décès a été plus élevé dans les groupes traités par l'association dexrazoxane et chimiothérapie que dans ceux traités par la chimiothérapie seule. On ne peut exclure la participation du dexrazoxane comme facteur favorisant .

Une diminution significative du taux de réponse tumorale a été rapportée dans une étude conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé traités par la doxorubicine et le dexrazoxane comparativement à des patients traités par la doxorubicine et un placebo. Le dexrazoxane et la doxorubicine étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il se peut que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale de la doxorubicine. L'utilisation du dexrazoxane en association avec un traitement adjuvant du cancer du sein ou avec une chimiothérapie à visée curative n'est donc pas recommandée.

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie .

Insuffisance rénale :

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine.

Patients avec infarctus du myocarde :

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie .

Mesures contraceptives :

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, la contraception chez l'homme doit être poursuivie au moins 3 mois après un traitement par dexrazoxane .

Patients ayant un historique d'allergie au dexrazoxane ou au razoxane :

Des réactions anaphylactiques incluant angio-oedème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par dexrazoxane et anthracyclines . Les antécédents d'allergie au dexrazoxane ou au razoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l'administration.