Résumé des caractéristiques du médicament - CEFAMANDOLE

§ injection intra-veineuse de 1,5 g à l'induction anesthésique, § puis réinjection de 750 mg IV toutes les 2 heures jusqu'à la fin de l'intervention. Dans la chirurgie cardiaque et orthopédique, des réinjections de 750 mg toutes les 6 - 8 heures peuvent être effectuées pendant 24 heures, sans dépasser 48 heures. Dans la chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC), une injection supplémentaire de 1,5 g doit être effectuée après branchement de la CEC. Pour les résections transuréthrales de prostate et les biopsies de prostate, une seule dose suffit.

Créatinine sérique		Clairance de la créatinine ml/min/1,73 m2	Doses maximales
mg/l	mmol/l
14 - 16	0,12 - 0,14	80 à 50	1,5 g toutes les 4 h
16 - 28	0,14 - 0,25	50 à 25	1,5 g toutes les 6 h
28 - 53	0,25 - 0,47	25 à 10	750 mg toutes les 6 h ou 1,5 g toutes les 8 h
53 - 100	0,47 - 0,88	10 à 2	750 mg toutes les 8 h
> 100	> 0,88	< 2	750 mg toutes les 12 h

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfamandole. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement des infections dues aux germes sensibles au céfamandole, à l'exclusion des méningites.

Prophylaxie des infections post-opératoires en:

chirurgie cardiaque,

chirurgie thoracique et vasculaire,

chirurgie urologique (résection trans-uréthrale de prostate, ponction et biopsie prostatiques, résection endoscopique de tumeur de vessie, traitements endoscopiques de la lithiase urinaire),

chirurgie orthopédique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le céfamandole est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, classé parmi les céphalosporines, dites de deuxième génération.

Le céfamandole exerce une action bactéricide in vitro en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méti-S
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae	?
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis	?
Citrobacter freundii	?
Citrobacter koseri	?
Enterobacter aerogenes	?
Enterobacter cloacae	?
Escherichia coli	?
Haemophilus influenzae	?
Klebsiella oxytoca	?
Klebsiella pneumoniae	?
Morganella morganii	?
Neisseria gonorrhoeae	?
Proteus mirabilis	?
Providencia	?
Anaérobies
Clostridium
Clostridium perfringens
Eubacterium
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Prevotella	30 - 70 %
Propionibacterium acnes

Catégories		Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Actinomyces		?
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
Listeria monocytogenes
Staphylococcus méti-R *
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Autres bacilles à Gram négatif non fermentaires
Bordetella
Campylobacter
Legionella
Proteus vulgaris
Pseudomonas
Serratia
Vibrio
Yersinia enterocolitica
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Autres
Chlamydia
Mycobactéries
Mycoplasma

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Distribution

Injection intramusculaire

Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 500 mg, le pic sérique moyen est de 13 mcg/ml. Après injection d'une dose unique de 1 g, le pic sérique moyen est de 25 mcg/ml.

Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sérique moyen est de 15,3 mcg/ml.

Injection intraveineuse

Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 750 mg, le pic sérique moyen est de 22,8 mcg/ml et après une dose unique de 1,5 g, il est de 158,6 mcg/ml. Des taux sériques mesurables sont présents 4 heures après une dose de 500 mg et de 1 g, 6 heures après une dose de 2 g et 8 heures après une dose de 3 à 5 g.

Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sérique moyen est de 26,2 mcg/ml.

Chez le nourrisson de moins de trois mois, après administration d'une dose unique de 37 mg/kg, le pic sérique moyen obtenu 1 heure après l'injection est de 22,3 mcg/ml.

Injections multiples

Après administration de doses multiples administrées par voie intramusculaire chez 8 malades, aucune accumulation n'est apparue.

Après administration intraveineuse de perfusions de 2 g toutes les 6 heures faites chez 7 malades, on n'a remarqué qu'un léger accroissement du pic sérique à la 15ème minute (165,7 mcg/ml le 1er jour et 195,1 mcg/ml le 7ème jour).

Demi-vie

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois, la demi-vie d'élimination est sensiblement la même. Après administration de 1 g par voie intramusculaire, elle est de 1,1 h. Après administration intraveineuse de la même dose, elle est de 0,90 h après la première dose et de 0,82 h après la 16ème dose.

Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois, la demi-vie moyenne a été de 1,1 h et de 1,2 h après injection intramusculaire respectivement de 17 mg/kg et de 33 mg/kg. La demi-vie a été de 1 heure et de 0,90 h après injection intraveineuse d'une dose de 17 mg/kg et de 33 mg/kg.

Diffusion tissulaire

Des taux thérapeutiques de céfamandole sont atteints dans les tissus suivants, à l'exception du liquide céphalorachidien:

os: 5 à 20 µg/g, 30 à 90 minutes après injection de 1 à 2 g à l'induction anesthésique.

tissu cardiaque: 15 à 30 µg/g, au moment du branchement de la circulation extracorporelle, après injection d'une dose de 1 à 2 g à l'induction anesthésique.

caillot, de fibrine: 6 à 36 µg/g, 30 à 60 minutes après administration de 25 mg/kg.

tissu sous-cutané: 10 à 30 µg/g, 1 heure après administration I.V. de 2 g.

muscle: 8 à 21µg/g, 20 à 40 minutes après administration I.V. de 25 mg/kg.

tissu adipeux: 6 à 15 µg/g, 30 minutes après administration I.V. de 20 mg/kg.

liquide interstitiel: 17 à 27 µg/g, 30 minutes après administration I.V. de 1 g.

prostate: 54 à 268 µg/g, 10 à 20 minutes après administration I.V. en bolus de 2,5 g.

sphère gynécologique: en moyenne 50% des concentrations plasmatiques correspondantes après administration I.V de 15 mg/kg.

parenchyme pulmonaire: 4 à 79 µg/g, une heure après administration I.V. de 2g.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 56 à 78 % selon la méthode utilisée et selon les auteurs.

Biotransformation

Le céfamandole n'est pas métabolisé par l'organisme humain.

Élimination

Le céfamandole est excrété presque exclusivement par le rein. L'excrétion se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. 65 à 85 % du céfamandole injecté sont retrouvés dans les urines des 8 premières heures.

Après injection intramusculaire de 500 mg et de 1 g, les concentrations urinaires moyennes atteignent 254 mcg/ml et 1357 mcg/ml. Après injection de 750 mg et de 1,5 g par voie intraveineuse, les concentrations urinaires dépassent respectivement 620 mcg/ml et 1311 mcg/ml.

La clairance rénale étudiée après administration de 2 g en I.V, toutes les 6 h jusqu'à un total de 16 doses est, pour tous les sujets étudiés, proche de 100 ml/min/1,73 m² pour les concentrations sériques les plus élevées (48 à 128 mcg/ml à 0-2 h) mais varie davantage pour les concentrations plus faibles (inférieure ou égale à 5 mcg/ml à 2-6 h) allant de 220 à 630 ml/min./l,73 m².

Le probénécide ralentit l'excrétion tubulaire et double le niveau du pic sérique et de la durée de la concentration sérique mesurable.

Le tableau ci-dessous comprend tous les effets indésirables, listés par classe de système d'organe, et terme préféré du dictionnaire MedDRA ainsi que par fréquence en fonction des catégories ci-dessous :

Très fréquent	³1/10
fréquent	³1/100, <1/10
peu fréquent	³1/1 000, <1/100
Rare	³1/10 000, <1/1 000
Très rare	<1/10 000
fréquence indéterminée	ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Système classe organes	Effets indésirables
	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombopénies Eosinophilie, leucopénie, neutropénie transitoires, abaissement du taux de prothrombine réversible sous traitement par vitamine K
Affections du système immunitaire	Réactions anaphylactiques éruptions maculo-papuleuses, urticaire, prurit, fièvre
Affections du système nerveux	Encéphalopathie*
Affections gastro-intestinales	Nausées, colite pseudomembraneuse Diarrhée, vomissements
Affections hépatobiliaires	Elévation transitoire des transaminases (ASAT, ALAT), de LDH et des phosphatases alcalines
Affections du rein et des voies urinaires	Elévation de la créatinémie**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Thrombophlébites (exceptionnelles après injection intraveineuse) Douleurs, gêne, induration (après injection intramusculaire)

*les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

**a été observée avec des antibiotiques du même groupe, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants.

En cas d'ingestion d'alcool, des phénomènes vasomoteurs peuvent survenir même après l'arrêt du traitement.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d'allergie aux antibiotiques du groupe des céphalosporines.

Ce médicament est déconseillé avec la prise simultanée de boisons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation du céfamandole au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation du céfamandole ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible (< 5 %), et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques.

En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de ce médicament.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'irruption cutanée.

L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Le surdosage accidentel impose l'arrêt du médicament et un traitement anti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.

L'hémodialyse peut être envisagée pour des surdosages massifs.

Associations déconseillées

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissements, tachycardie)

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par céfamandole et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Ce produit présente des similitudes de structures avec d'autres céphalosporines auxquelles ont été attribués parfois une baisse du taux de prothrombine associée ou non à des effets hémorragiques, réversible sous traitement par vitamine K. Ces troubles sont apparus particulièrement pour des doses excessives et/ou chez l'insuffisant rénal. Quelques cas d'hémorragies ont été rapportés.

En outre, les patients présentant des troubles d'absorption ou soumis à une alimentation parentérale peuvent présenter un déséquilibre de la flore intestinale ayant pour conséquence une réduction de la synthèse de la vitamine K.

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas, l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration afin de traiter tout accident anaphylactique éventuel.

Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deux types de substances peuvent être graves et parfois fatales.

Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés. Ce diagnostic doit être évoqué chez des patients ayant une diarrhée persistante pendant ou après un traitement antibiotique. Les diarrhées sont réversibles à l'arrêt du traitement mais les formes sévères imposent un traitement spécifique.

Un effet antabuse caractérisé par des nausées, vomissements, phénomènes vasomoteurs avec hypotension et vasodilatation périphérique peut survenir en cas d'ingestion d'alcool (cf. Précautions d'emploi).

En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de la clairance à la créatinine ou de la créatininémie .

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cours de traitement en cas d'association du céfamandole à des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou des diurétiques type furosémide ou acide étacrynique.

Le taux de prothrombine sera surveillé particulièrement chez les patients à risque (insuffisance rénale, posologies élevées, troubles d'absorption, nutrition parentérale).

L'administration de vitamine K à titre préventif peut être envisagée chez de tels patients.

L'ingestion d'alcool ou l'administration de médicaments en contenant est à éviter pendant le traitement par céfamandole et les quelques jours suivant l'arrêt de celui-ci .

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 2,51 mmol (ou 57,75 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.