Résumé des caractéristiques du médicament - CILAZAPRIL

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Le cilazapril est un inhibiteur spécifique à longue durée d'action de l'enzyme de conversion qui inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone et de ce fait, la transformation de l'angiotensine inactive I en angiotensine II, puissant vasoconstricteur. Aux doses préconisées, l'effet du cilazapril chez le patient hypertendu et chez l'insuffisant cardiaque se maintient pendant 24 heures.

Chez les patients à fonction rénale normale, la kaliémie reste normale au cours d'un traitement par le cilazapril. Chez les patients traités également par des diurétiques épargneurs potassiques, la kaliémie peut augmenter.

Hypertension

Le cilazapril induit une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique en position allongée et debout, habituellement sans trouble orthostatique. Il est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle, aussi bien que dans l'hypertension rénale. L'effet antihypertenseur du cilazapril s'observe habituellement dans l'heure qui suit l'administration, avec un effet maximal observé entre 3 et 7 heures après l'administration. Généralement, la fréquence cardiaque reste inchangée. Une tachycardie réflexe n'est pas induite, bien que des altérations mineures de la fréquence cardiaque, sans signification clinique, puissent se produire. Chez certains patients, la réduction de la pression artérielle peut être atténuée vers la fin de l'intervalle d'administration.

La dose initiale permet rarement d'obtenir la réponse thérapeutique désirée. Une évaluation de la pression sanguine et un ajustement de la dose sont nécessaires. Si l'effet du cilazapril à la dose maximale recommandée est insuffisant, il peut être associé à des diurétiques non-épargneurs potassiques.

L'effet antihypertenseur du cilazapril se maintient pendant un traitement à long terme. L'arrêt brutal du traitement par cilazapril ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Chez les patients hypertendus atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, le taux de filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal sont restés en général inchangés avec le cilazapril, en dépit d'une réduction cliniquement significative de la pression sanguine.

L'effet antihypertenseur du cilazapril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients. En cas d'association du cilazapril à l'hydrochlorothiazide, cette différence est moins visible.

Insuffisance cardiaque chronique

En cas d'insuffisance cardiaque chronique, le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système nerveux sympathique sont généralement activés, entraînant une vasoconstriction systémique majorée et une augmentation de la rétention sodée et hydrique. En inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le cilazapril réduit le travail du cœur défaillant en diminuant la résistance vasculaire systémique (postcharge) et la pression capillaire pulmonaire (précharge) chez les patients sous diurétiques et/ou sous digitaliques.

En outre, la tolérance aux tests à l'effort de ces patients est considérablement augmentée, se traduisant par une amélioration de la qualité de vie. Les effets hémodynamiques et cliniques se manifestent rapidement et persistent.

Le cilazapril est rapidement absorbé et hydrolysé en sa forme active, le cilazaprilate. La prise d'aliments immédiatement avant l'administration de cilazapril retarde et diminue l'absorption à un degré moindre qui, toutefois, est thérapeutiquement sans effet. La biodisponibilité du cilazaprilate à partir du cilazapril administré oralement est d'environ 60 %, à partir des données de collecte de l'urine. Le pic de concentration plasmatique est atteint dans les 2 heures suivant la prise et est directement lié à la posologie.

Le cilazaprilate est éliminé par les reins sous forme inchangée, avec une demi-vie efficace de neuf heures après une prise unique une fois par jour de cilazapril. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les patients à fonction rénale normale, étant donné que la clairance de la substance est réduite lorsque la clairance de la créatinine est plus basse. Aucune élimination ne se produit chez les insuffisants rénaux sans fonction rénale résiduelle, mais l'hémodialyse diminue de façon limitée les concentrations du cilazapril et du cilazaprilate.

Chez les sujets âgés à fonction rénale normale pour leur âge, les concentrations plasmatiques du cilazaprilate peuvent être jusqu'à 40 % plus élevées et la clairance 20 % plus basse que chez les patients plus jeunes. Des changements similaires des propriétés pharmacocinétiques se produisent chez les patients présentant une cirrhose modérée à sévère.

En cas d'insuffisance cardiaque chronique, la clairance du cilazaprilate est liée à la clairance de la créatinine. Des ajustements de posologie au-delà de celles recommandées pour les insuffisants rénaux ne devraient pas être nécessaires.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitement par le cilazapril ou par d'autres IEC (marqués d'un astérisque). Ils sont classés selon la convention de fréquence suivante: Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000, infegal 1/100); rares (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000); très rares (≤ 1/10 000), pas connus (ne peuvent pas être estimés à partir des données disponibles).

Hypersensibilité au cilazapril, à l'un des excipients ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Antécédents d'angio-œdème associé à un traitement antérieur par IEC

Œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse

Allaitement.

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de CILAZAPRIL TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable au cours de l'allaitement, CILAZAPRIL TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Bien que des doses uniques pouvant atteindre 160 mg de cilazapril aient été administrées à des volontaires sains sans effet indésirable sur la pression artérielle, peu de données sont disponibles en cas de surdosage au cours de traitement.

Symptômes

Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter: hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Le traitement recommandé d'un surdosage consiste en une perfusion intraveineuse de solution normale saline.

Traitement

Suite à un surdosage par IEC, le patient sera mis sous surveillance médicale étroite, de préférence dans une unité de soins intensifs. Les électrolytes plasmatiques et la créatininémie seront contrôlés fréquemment. Les mesures thérapeutiques sont fonction de la nature et de la sévérité des symptômes. En cas d'ingestion récente, des mesures visant à limiter l'absorption, telles que lavage gastrique, administration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes après la prise et accélération de l'élimination, doivent être prises. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc et une supplémentation hydrique et en sel doit lui être administrée rapidement.

Un traitement par angiotensine II doit être envisagé. Une bradycardie ou des réactions vagales extensives doivent être traitées par l'administration d'atropine. La pose d'un stimulateur cardiaque pourra être envisagée.

Les IEC peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. L'utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile doit être évitée.

Associations déconseillées

+ Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés) à l'exception du cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium (sel de).

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants).

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut:

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement.

soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ AINS, salicylés à fortes doses (≥ 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due au AINS.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Diurétiques hyperkaliémiants: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses).

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Utiliser des doses faibles d'IEC et de diurétique épargneur de potassium. Vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale préalables. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (2 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par semaine ensuite).

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients atteints d'une hypertension non compliquée. Une hypotension peut survenir plus fréquemment lorsque le cilazapril est administré chez l'hypertendu présentant une déplétion hydrique suite à, par exemple, un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, des diarrhées ou vomissements, ou en cas d'hypertension sévère rénine-dépendante . En cas d'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents en cas d'insuffisance cardiaque sévère, définie par l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse de Henlé, la présence d'hyponatrémie ou d'insuffisance rénale fonctionnelle. En cas de risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suivi étroit. Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant une pathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels une chute excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'hypotension, le patient doit être mis en position allongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9%). La survenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être poursuivi sans difficulté après correction de la volémie et normalisation de la pression artérielle.

Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pression artérielle normale ou basse, le cilazapril peut provoquer une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou un arrêt du cilazapril peut être nécessaire.

Sténose valvulaire mitrale / rétrécissement aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le cilazapril doit être administré avec précautions en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du flot ventriculaire gauche, telle que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie du cilazapril devra être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine . Chez ces patients, le suivi médical normal comprend une surveillance périodique du potassium et de la créatinine.

En cas d'insuffisance cardiaque, une hypotension suite à l'initiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel unique, traités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertension réno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite à posologie faible et avec une augmentation prudente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ces effets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par le cilazapril.

Certains hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existante apparente, ont présenté des cas d'augmentation de l'urémie et de la créatininémie, habituellement mineures et transitoires, observés, en particulier lorsque le cilazapril était associé à un diurétique. Ce risque augmente en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Une diminution de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de l'IEC peuvent être nécessaires.

Protéinurie

Chez les patients présentant une insuffisance rénale pré-existante, une protéinurie peut se produire dans de rares cas. Dans la protéinurie cliniquement pertinente (supérieure à 1 g/jour), le cilazapril ne devra être utilisé qu'après une évaluation très critique du rapport bénéfices / risques et avec une surveillance régulière des paramètres cliniques et biologiques.

Hypersensibilité / angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas, chez des patients traités par des IEC, y compris le cilazapril. Cet effet peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement.

Dans ces cas, le cilazapril devra être immédiatement interrompu, et un traitement ainsi qu'une surveillance appropriés devront être instaurés jusqu'à disparition complète des symptômes avant sortie du patient de l'hôpital. Une période prolongée d'observation peut être nécessaire, même en cas de gonflement isolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas de décès liés à un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue ont été observés. L'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes, particulièrement en cas d'antécédents de chirurgie des voies respiratoires. Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué, ce traitement pouvant comprendre l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Une surveillance médicale étroite doit être maintenue jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC .

De rares cas d'angio-oedème intestinal ont été observés chez les patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait aucun antécédent d'angio-œdème de la face, et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angio-œdème a été diagnostiqué par des procédures incluant un tomodensitogramme, une échographie ou pendant une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par IEC. L'angio-œdème intestinal devrait être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités par IEC présentant des douleurs abdominales .

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par ex. AN 69) et traités par IEC. Chez ces patients, l'utilisation d'un autre type de membrane ou d'une autre classe d'antihypertenseurs devra être envisagée.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été obersvées chez des patients traités par IEC au cours de l'aphérèse des LDL utilisant du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation

Les patients traités par IEC au cours d'une désensibilisation (ex : venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes prolongées. Chez ces patients, ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement l'IEC, mais elles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle du traitement.

Insuffisance hépatique

Des concentrations plasmatiques élevées de cilazapril peuvent survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique ou une hépatite, et évolue vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée des enzymes hépatiques chez un patient traité par cilazapril, le cilazapril doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en œuvre.

Neutropénie / agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d'observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles à l'arrêt du traitement par l'IEC. Le cilazapril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose, de traitement concomitant par immunosuppresseur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de ces facteurs sont associés, en particulier en cas d'altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si le cilazapril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convient d'informer le patient de signaler tout signe d'infection.

Origine ethnique

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur du cilazapril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients, à cause d'une prévalence accrue de patients à faible activi té rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par son aspect non productif, sa persistante, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors de l'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Chirurgie / anesthésie

Au cours d'interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisant des produits hypotenseurs, le cilazapril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas de survenue d'une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-ci peut être prise en charge par correction de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients traités par IEC, y compirs par cilazapril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont : les insuffisants rénaux ou les patients présentant une aggravation de la fonction rénale, les diabètiques, les patients souffrant de décompensation cardiaque aiguë, d'acidose métabolique, d'événements intercurrents, notamment de déshydratation, les sujets âgés (âge > 70 ans) ou les patients traités par diurétiques épargneurs potassique, de potassium ou prenant des substituts de sel contenant du potassium (en particulier les patients atteints d'insuffisance rénale, pour qui une utilisation combinée peut entraîner des augmentations significatives de la kaliémie), ainsi que les patients traités par d'autres médicaments hyperkaliémants (ex : héparine). L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, voire mortelles. Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, la prudence et une surveillance régulière de la kaliémie sont recommandées .

Diabète

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du premier mois de traitement par IEC .

Lithium

L'association de lithium avec le cilazapril est généralement déconseillée .

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .

Teneur en lactose monohydraté

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.