Résumé des caractéristiques du médicament - CISATRACURIUM

Le cisatracurium est un curare non dépolarisant de durée d'action intermédiaire pour administration intraveineuse.

CISATRACURIUM MYLAN est indiqué au cours des interventions chirurgicales et autres procédures ainsi qu'en réanimation, chez l'adulte et l'enfant âgé de 1 mois et plus. CISATRACURIUM MYLAN peut être utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale, ou de la sédation en Unité de Soins Intensifs (USI) pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

Le cisatracurium est un relaxant des muscles striés, non dépolarisant, à durée d'action intermédiaire, de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme montrent que l'administration de cisatracurium n'est pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE95.

Mode d'action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice pour antagoniser l'action de l'acétylcholine, provoquant un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est facilement antagonisée par des anticholinestérasiques tels que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour obtenir une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez l'enfant au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

Biotransformation/Élimination

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme, au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique) pour former de la laudanosine et un métabolite, l'acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former un métabolite, l'alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez l'adulte

La pharmacocinétique du cisatracurium, en analyse non compartimentale, est indépendante de la dose, dans l'intervalle de doses étudié (0,1 à 0,2 mg/kg, ce qui correspond à 2 à 4 x DE₉₅).

L'analyse pharmacocinétique de population confirme et élargit ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (8 x DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques, après administration de doses de 0,1 et 0,2 mg/kg de cisatracurium à des patients adultes sains opérés, sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez le patient âgé

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre le patient âgé et l'adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal/hépatique

Il n'y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique du cisatracurium entre l'insuffisant rénal ou hépatique sévère et l'adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après perfusion est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de ce médicament chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale et/ou hépatique . Ces métabolites ne contribuent pas à l'activité curarisante.

Les données provenant d'essais cliniques poolés ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables, de très fréquents à peu fréquents.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité, selon la convention suivante :

Très fréquent (1/10).

Fréquent (1/100 à < 1/10).

Peu fréquent (1/1 000 à < 1/100).

Rare (1/10 000 à < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement, des réactions anaphylactiques sévères ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs anesthésiques.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés après l'utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart des patients recevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. De tels cas ont été rarement rapportés en association avec le cisatracurium et il n'a pas été établi de relation de cause à effet.

CISATRACURIUM ACTAVIS est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au cisatracurium, à l'atracurium ou à l'acide benzène sulfonique (acide bésilique).

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation du bésilate de cisatracurium chez la femme enceinte. Les études de reproduction menées chez l'animal sont insuffisantes pour écarter tout risque de toxicité sur la reproduction .

CISATRACURIUM TEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez les femmes en âge d'avoir des enfants n'utilisant pas de méthode de contraception.

On ne sait pas si le bésilate de cisatracurium ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Comme le risque pour l'enfant allaité ne peut être totalement écarté, CISATRACURIUM TEVA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Compte tenu de la demi-vie courte du médicament, il ne devrait pas avoir d'effet sur l'enfant allaité si la mère reprend l'allaitement une fois que les effets de la substance se sont estompés. Par mesure de précaution, il convient d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement et de respecter un délai d'attente d'au moins 24 heures après l'administration du bésilate de cisatracurium.

Fécondité

Il n'y a pas de données connues sur l'effet du bésilate de cisatracurium en termes de fécondité.

4.9.1 Signes et symptômes

Les principaux signes de surdosage attendus avec CISATRACURIUM ACTAVIS sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

4.9.2 Conduite à tenir

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu'à l'observation d'une récupération spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n'est pas modifiée par CISATRACURIUM ACTAVIS. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l'importance et/ou la durée de l'action des curares non dépolarisants, notamment:

Potentialisation de l'effet curarisant

par les agents anesthésiants tels que l'enflurane, l'isoflurane, l'halothane et la kétamine ;

par d'autres curares non dépolarisants, ou ;

par d'autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine), les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine), les diurétiques (dont le furosémide, et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide), les sels de magnésium et de lithium, et les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les cortico-stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Une diminution de l'effet curarisant

Une diminution de l'effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anticholinestérasiques utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donézépil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

Pas d'effet curarisant

L'administration préalable de suxaméthonium n'a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de cisatracurium ou sur l'adaptation du débit de perfusion.

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires tout autant que les autres muscles striés, mais n'a pas d'effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif. CISATRACURIUM MYLAN ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Lors de l'administration de CISATRACURIUM MYLAN une attention particulière sera portée aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de réactions d'hypersensibilité croisée (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté .

Le cisatracurium n'a pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM MYLAN n'a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

Les patients atteints de myasthénie et d'autres pathologies neuromusculaires ont montré une sensibilité très fortement augmentée aux curares non dépolarisants. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une dose initiale de 0,02 mg/kg de CISATRACURIUM MYLAN chez ces patients.

Les déséquilibres acido-basiques et/ou électrolytiques sévères peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients aux curares.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de CISATRACURIUM MYLAN chez le nouveau-né de moins de 1 mois, en l'absence d'études dans cette population.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'hyperthermie maligne. Les essais réalisés chez les porcs sensibles à l'hyperthermie maligne indiquent que le cisatracurium ne déclenche pas ce syndrome.

Il n'y a pas eu d'essai du cisatracurium chez les patients devant subir une intervention chirurgicale sous hypothermie induite (25°C à 28°C). Comme pour les autres curares, on peut s'attendre à ce que le débit de perfusion nécessaire pour entretenir un relâchement musculaire adéquat dans ces conditions soit significativement réduit.

Le cisatracurium n'a pas été étudié chez les brûlés ; cependant, comme pour tous les curares non dépolarisants, si CISATRACURIUM MYLAN doit être administré à ces patients, il faut envisager la possibilité de devoir augmenter la posologie et celle d'une durée d'action plus courte.

CISATRACURIUM MYLAN est une solution hypotonique qui ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Patients en Unité de Soins Intensifs (USI)

L'administration de laudanosine, métabolite du cisatracurium et de l'atracurium, à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d'hypotension transitoire et chez quelques espèces d'effets à type d'excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d'atracurium.

Du fait d'un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu'avec l'atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

Il a été rapporté de rares cas de convulsions chez des patients en Unité de Soins Intensifs qui avaient reçu entre autre de l'atracurium. Ces patients présentaient, en général, un ou plusieurs facteurs prédisposant aux convulsions (par exemple : traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalopathie virale, urémie). Une relation de cause à effet n'a pu être établie avec la laudanosine.