Résumé des caractéristiques du médicament - CLADRIBINE

Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

L: antinéoplasiques et immunomodulateurs.

CLADRIBINE est un analogue purique non métabolisé par l'adénosine-déaminase; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou 2 chloro-2'-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alfa.

CLADRIBINE se distingue des autres agents chimio-thérapeutiques intervenant sur le métabolisme purique par le fait qu'elle est cytotoxique à la fois pour les cellules en phase de division active comme en phase de quiescence. Dans les cellules au repos, l'accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonucléotides et empêche la réparation correcte de l'ADN.

Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellules car leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plus élevé. La désoxycytidine-kinase est responsable de la phosphorylation de la désoxyadénosine en dérivés triphosphates. En raison de ce rapport plus élevé, ces cellules accumulent plus de 2-CdATP.

Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre sont d'environ 6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kg après administration de CLADRIBINE par perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. Il n'a été noté aucune accumulation de la CLADRIBINE sur la période de traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentrations sériques et l'évolution clinique.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finale moyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volume de distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à 933 + 403 ml/h/kg et 4,32 + 2,69 l/kg.

La fixation de CLADRIBINE aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d'aucune autre information quant au métabolisme ou à la voie d'excrétion de CLADRIBINE chez l'homme. Les conséquences d'une insuffisance rénale et hépatique sur l'élimination de CLADRIBINE n'ont pas été étudiées chez l'homme.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par CLADRIBINE sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées, dans certains cas, d'infection ainsi qu'une immunodépression.

Des symptômes de sévérité légère à modérée tels que fatigue, éruptions cutanées, nausées, céphalées et perte d'appétit peuvent également être observés.

Ces effets indésirables survenant essentiellement lors du premier mois de traitement sont habituellement réversibles.

Fièvre/infection :

L'administration de CLADRIBINE s'accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.

Des infections avérées se développent dans un tiers de l'ensemble des épisodes fébriles. La majorité des patients atteints d'infections sévères, ont reçu une antibiothérapie.

Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7% des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d'étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.

Hypoplasie médullaire :

Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s'aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm³) est observée dans plus de la moitié des cas. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients et une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 x 10³⁰/mm³) est décelée chez environ un sixième d'entre eux.

Le nombre de plaquettes, de neutrophiles et le taux d'hémoglobine diminuent durant les 2premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et 8 semaines.

Une hypocellularité (< 35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si  cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de CLADRIBINE.

Immunodépression :

Le traitement par CLADRIBINE a été associé à une réduction prolongée du nombre de lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.

Des cas d'anémie hémolytique ont été décrits.

Plus rarement, les effets indésirables suivants de sévérité légère à modérée, peuvent survenir:

Une toxicité neurologique sévère incluant : neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible a été décrite chez des patients traités par CLADRIBINE en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement avec ce médicament.

Ce médicament est généralement déconseillé :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la CLADRIBINE lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence l'utilisation de CLADRIBINE est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale soigneuse.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CLADRIBINE.

Dans une étude où la CLADRIBINE a été administrée à fortes doses (4 à 9 fois la dose thérapeutique recommandée) pendant 7 à 14 jours, en association au cyclophosphamide et à une irradiation corporelle totale en vue d'une greffe médullaire, une néphrotoxicité aiguë (dysfonctionnement ou insuffisance rénale aiguë, survenant une à deux semaines après l'instauration du traitement), une neurotoxicité d'apparition tardive (déficit moteur progressif et irréversible des extrémités à type de paraparésie, tétraparésie, survenant 5 à 12 semaines après le début du traitement à hautes doses) et une immunosuppression sévère avec neutropénie, anémie, thrombocytopénie ont été décrits.

Une polyneuropathie axonale périphérique a été observée à forte dose (environ 4 fois la posologie thérapeutique) chez des patients ne recevant pas de cyclophosphamide ni soumis à une irradiation totale..

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation) fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Cladribine est un antinéoplasique qui peut entraîner des effets indésirables sévères. Son administration doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des traitements néoplasiques.

Hypoplasie médullaire :

L'inhibition de la fonction médullaire est habituelle. Celle-ci est généralement réversible et dose-dépendante. Les effets myélosuppresseurs de Cladribine sont principalement observés au cours du premier mois suivant le traitement. Une surveillance hématologique stricte est recommandée pendant, puis après le traitement (même au-delà des 4 à 8 semaines suivant le traitement par Cladribine). La prudence s'impose chez des patients ayant une insuffisance médullaire de quelque origine que ce soit, une hypoplasie prolongée étant prévisible.

Immunodépression :

Le traitement par Cladribine entraîne une immunodépression durable avec diminution du taux des lymphocytes CD4, pouvant se compliquer d'infections opportunistes.

Fièvre/infection :

La majorité des épisodes fébriles survenant chez des patients neutropéniques, il convient de surveiller étroitement les patients pendant le premier mois de traitement et d'instaurer une antibiothérapie si elle est cliniquement nécessaire.

Les épisodes fébriles doivent être explorés de façon appropriée.

Avant traitement, le prescripteur évaluera le rapport risque/bénéfice d'une administration de Cladribine à des patients présentant une infection.

Neurotoxicité :

En cas de neurotoxicité (neuropathie sensitivo-motrice), le médecin doit envisager l'arrêt du traitement.

Insuffisance rénale ou hépatique :

En l'absence de données sur les doses à administrer chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, il convient de surveiller étroitement ces patients. La surveillance des fonctions rénale et hépatique doit être faite selon le contexte clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de néphro- ou d'hépato-toxicité.

Sujet âgé :

En l'absence de données pharmacocinétiques chez le sujet âgé, il convient de surveiller étroitement ces patients.

L'enfant :

L'innocuité et l'efficacité de la Cladribine n'ont pas été établies chez l'enfant.

Les hommes ne doivent pas avoir de rapport fécondant pendant le traitement par la cladribine, ni dans les 90 jours qui suivent.