Résumé des caractéristiques du médicament - MAVENCLAD

Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

MAVENCLAD est un analogue purique non métabolisé par l'adénosine-déaminase ; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alfa.

MAVENCLAD se distingue des autres agents chimio-thérapeutiques intervenant sur le métabolisme purique par le fait qu'elle est cytotoxique à la fois pour les cellules en phase de division active comme en phase de quiescence. Dans les cellules au repos, l'accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonucléotides et empêche la réparation correcte de l'ADN.

Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellules car leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plus élevé. La désoxycytidine-kinase est responsable de la phosphorylation de la désoxyadénosine en dérivés triphosphates. En raison de ce rapport plus élevé, ces cellules accumulent plus de 2 CdATP.

Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre sont d'environ 6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kg après administration de MAVENCLAD par perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. Il n'a été noté aucune accumulation de MAVENCLAD sur la période de traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentrations sériques et l'évolution clinique.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finale moyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volume de distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à 933 ± 403 ml/h/kg et 4,32 ± 2,69 l/kg.

La fixation de MAVENCLAD aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d'aucune autre information quant au métabolisme ou à la voie d'excrétion de MAVENCLAD chez l'homme. Les conséquences d'une insuffisance rénale et hépatique sur l'élimination de MAVENCLAD n'ont pas été étudiées chez l'homme.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par MAVENCLAD sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées, dans certains cas, d'infection ainsi qu'une immunodépression.

Des symptômes de sévérité légère à modérée tels que fatigue, éruptions cutanées, nausées, céphalées et perte d'appétit peuvent également être observés.

Ces effets indésirables survenant essentiellement lors du premier mois de traitement sont habituellement réversibles.

Fièvre/infection :

L'administration de MAVENCLAD s'accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.

Des infections avérées se développent dans un tiers de l'ensemble des épisodes fébriles. La majorité des patients atteints d'infections sévères, ont reçu une antibiothérapie.

Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7% des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d'étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.

Hypoplasie médullaire :

Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s'aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm³) est observée dans plus de la moitié des cas. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients et une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 x 10³⁰/mm³) est décelée chez environ un sixième d'entre eux.

Le nombre de plaquettes, de neutrophiles et le taux d'hémoglobine diminuent durant les 2premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et 8 semaines.

Une hypocellularité (< 35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si  cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de MAVENCLAD.

Immunodépression :

Le traitement par MAVENCLAD a été associé à une réduction prolongée du nombre de lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.

Des cas d'anémie hémolytique ont été décrits.

Plus rarement, les effets indésirables suivants de sévérité légère à modérée, peuvent survenir:

Symptômes généraux : frissons, asthénie, transpirations, myalgies, malaise, douleur thoracique. Troubles digestifs : vomissements, constipation, diarrhée, douleur abdominale, flatulence. Troubles neurologiques : étourdissement, insomnie, anxiété.

Une toxicité neurologique sévère incluant : neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible a été décrite chez des patients traités par MAVENCLAD en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.

Troubles cardiovasculaires : oedème, tachycardie, souffle cardiaque. Troubles respiratoires : toux, auscultation broncho-pulmonaire anormale, dyspnée. Troubles vasculaires : purpura, pétéchies. Troubles cutanés : réaction au point d'injection, prurit, douleur, érythème. Insuffisance rénale ou hépatique : à fortes doses une insuffisance rénale aiguë s'est développée chez certains patients.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

hypersensibilité à la MAVENCLAD ou à l'un de ses composants, patients HIV positifs, association avec : le vaccin contre la fièvre jaune,

L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement avec ce médicament.

Ce médicament est généralement déconseillé :

en association avec les vaccins vivants atténués, pendant la grossesse.

Contraception

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de la cladribine, les patients des deux sexes en périodes d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. Il est préconisé de poursuivre ces mesures contraceptives durant 6 mois après le traitement.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène et génotoxique.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de MAVENCLAD lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence MAVENCLAD est déconseillé pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale.

Si MAVENCLAD est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte alors qu'elle prend ce médicament, elle devra être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

Le passage de la cladribine dans le lait maternel n'est pas connu. En conséquence, par mesure de prudence, il est souhaitable de suspendre l'allaitement pendant le traitement par MAVENCLAD.

Fertilité

Une étude de toxicité menée chez le singe Cynomolgus a montré que la cladribine entraîne des effets testiculaires . Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d'atteinte des gamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement .

Dans une étude où la MAVENCLAD a été administrée à fortes doses (4 à 9 fois la dose thérapeutique recommandée) pendant 7 à 14 jours, en association au cyclophosphamide et à une irradiation corporelle totale en vue d'une greffe médullaire, une néphrotoxicité aiguë (dysfonctionnement ou insuffisance rénale aiguë, survenant une à deux semaines après l'instauration du traitement), une neurotoxicité d'apparition tardive (déficit moteur progressif et irréversible des extrémités à type de paraparésie, tétraparésie, survenant 5 à 12 semaines après le début du traitement à hautes doses) et une immunosuppression sévère avec neutropénie, anémie, thrombocytopénie ont été décrits.

Une polyneuropathie axonale périphérique a été observée à forte dose (environ 4 fois la posologie thérapeutique) chez des patients ne recevant pas de cyclophosphamide ni soumis à une irradiation totale..

Association contre-indiquée

Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

La vaccination par un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant la chimiothérapie et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Analogues nucléosidiques

En raison des similitudes de métabolisme intracellulaire, des résistances croisées avec d'autres analogues nucléosidiques tels que la fludarabine ou la 2'-deoxycoformycine peuvent se produire, c'est pourquoi l'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine n'est pas recommandée.

Lamivudine

Risque de diminution de l'efficacité de la cladribine par la lamivudine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

MAVENCLAD doit être administrée avec prudence lorsqu'elle est utilisée en relai ou en association avec d'autres médicaments pouvant causer une myélosuppression. Après administration de MAVENCLAD, des précautions doivent être prises avant d'administrer d'autres traitements immunosuppresseurs ou myélosuppresseurs .