Résumé des caractéristiques du médicament - CLASTOBAN

Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable

Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur

Dans les cas d'hypercalcémies, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.

Le clodronate disodique est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse. Ses propriétés pharmacologiques s'expliquent d'une part par une action physico-chimique sur le cristal osseux qui devient résistant à la résorption ostéoclastique, et d'autre part par un effet cellulaire direct de blocage de l'activité ostéoclastique.

Le clodronate disodique n'inhibe pas la minéralisation osseuse aux doses utilisées en thérapeutique.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés de calcium, et chez les patients normocalcémiques, l'effet inhibiteur du clodronate sur la résorption osseuse se traduit par une réduction de l'élimination urinaire du calcium et de l'hydroxyproline. L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension de lésions osseuses existantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

Absorption

Comme les autres Bisphosphonates, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est faible, d'environ 2%. Son absorption est rapide. Après une prise orale d'une dose unique de 800 mg, la concentration maximale observée est en moyenne de 575 ng/ml. Elle est atteinte dans un délai de 30 minutes environ.

Comme le clodronate a une forte affinité pour le calcium et les autres cations divalents, son absorption est fortement diminuée s'il est pris avec des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents. Les études de pharmacocinétique ont montré une nette diminution de la biodisponibilité du clodronate lorsque celui-ci est administré au cours ou à proximité d'un repas. Il est recommandé de prendre le clodronate au moins une heure avant les repas. De plus, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est sujette à une importante variabilité intra-individuelle de l'absorption. Il n'y a pas d'accumulation notable du clodronate après administration répétée.

Distribution et élimination

Le taux de liaison du clodronate aux protéines plasmatiques est faible et son volume de distribution est de 20-50 litres. L'élimination du clodronate à partir du sérum se fait en deux phases distinctes: une phase de distribution, dont la demi-vie est d'environ 2 heures et une phase d'élimination terminale qui correspond à la libération du clodronate à partir du tissu osseux. Le clodronate est essentiellement éliminé par voie rénale. Environ 80 % de la dose absorbée se retrouvent dans les urines en l'espace de quelques jours. Le clodronate fixé aux os (environ 20 % de la quantité absorbée) est excrété plus lentement et la clairance rénale représente environ 75 % de la clairance plasmatique.

Groupes à risque

Insuffisants rénaux: Les données observées chez des patients avec des métastases osseuses suggèrent une corrélation entre clairance à la créatinine et la clairance du clodronate. Par conséquent, une accumulation du clodronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques.

L'effet indésirable le plus fréquent est la diarrhée, généralement d'intensité légère et survenant plus fréquemment à des doses plus élevées.

Classe de système d'organes	Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10)	Rare (≥ 1/10.000 to < 1/1.000)	Très rare (< 1/10.000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire		Réaction allergique	Bronchospasme
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypocalcémie asymptomatique	Hypocalcémie, symptomatique, Augmentation de l'hormone parathyroïdienne sérique associée à une diminution de la calcémie. Augmentation des phosphatases alcalines sériques*
Affections gastro-intestinales	Nausées$, vomissements$ et diarrhée$			Irritation de la muqueuse digestive supérieure, œsophagite, ulcères œsophagiens, érosions œsophagiennes, ulcères gastro-duodénaux#
Affections hépatobiliaires	Augmentation des transaminases généralement dans les valeurs normales	Augmentation des transaminases au-delà de 2 fois la limite supérieure de la normale, sans autre anormalité de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Réaction d'hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)	Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates)	Ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires		Altération de la fonction rénale
Investigations			Hypophosphatémie, élévation de la lactate deshydrogénase sérique

* Chez les patients avec des atteintes métastatiques, peut également être dû à une atteinte hépatique ou osseuse.

^$ Généralement légère

^# Certains graves et avec des complications

Expérience post-commercialisation

Affections oculaires

Des cas d'uvéite ont été rapportés avec le clodronate après la mise sur le marché. Les réactions suivantes ont été rapportées avec d'autres bisphosphonates: conjonctivite, épisclérite et sclérite. La conjonctivite a été seulement rapportée chez un patient traité concomitamment avec un autre bisphosphonate. Jusqu'à présent, l'épisclérite et la sclérite n'ont pas été rapportées avec le clodronate (effet indésirable de classe des bisphosphonates).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire chez les patients présentant un asthme induit par l'aspirine. Réactions d'hypersensibilité se manifestant par des difficultés respiratoires.

Affections des reins et des voies urinaires

Insuffisance rénale (élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie), atteinte rénale sévère.

Des cas isolés d'insuffisance rénale, rarement létale, ont été rapportés particulièrement avecl'utilisation concomitante d'AINS, le plus souvent le diclofénac.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des douleurs intenses osseuses, des articulations et/ou musculaires ont été rapportées chez les patients prenant du clodronate. Cependant, de telles notifications n'ont pas été fréquentes et dans les études randomisées contrôlées versus placebo, aucune différence n'a été relevée entre les patients traités par le placebo et ceux traités par le clodronate. L'apparition des symptômes avait lieu de quelques jours à plusieurs mois après l'initiation du traitement par le clodronate.

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.

Association avec un autre bisphosphonate.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu'il est administré pendant la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

Bien que le clodronate passe la barrière placentaire chez l'animal, cette caractéristique n'est pas connue chez l'homme. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetoxique du clodronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen contraceptif efficace. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement

L'excrétion du clodronate dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque chez le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Il est recommandé d'arrêter l'allaitement pendant le traitement.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal avec le clodronate n'ont pas mis en évidence de foetotoxicité, mais des doses élevées ont diminué la fertilité des mâles.

Il n'existe pas de donnée clinique sur l'effet du clodronate sur la fertilité chez l'homme.

Symptômes:

Une augmentation de la créatinine sérique et des troubles rénaux a été constatée avec de hautes doses de clodronate par voie IV.

Traitement:

Le traitement de l'overdose doit être symptomatique. Une hydratation satisfaisante doit être assurée et la fonction rénale et les taux de calcium sérique doivent être surveillés.

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le methotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

Associations contre-indiquées

L'association avec d'autres bisphosphonates est contre indiquée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + AINS (voie générale, y compris les inhibiteurs de la cox-2) et acide acétylsalicylique (> 1 g par prise et/ou 3 g par jour) : risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Estramustine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'estramustine par le clodronate.

Surveillance clinique au cours de l'association.

+ Calcium

Pour les sels de calcium administrés par voie orale : diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates.

Prendre les sels de calcium à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

+ Fer

Pour les sels de fer administrés par voie orale : diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les sels de fer à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

Associations à prendre en compte + Aminosides : risque d'addition des effets hypocalcémiants.

Mises en garde spéciales

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates administré par voie intraveineuse et par voie orale. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant le traitement. Ceci est particulièrement important lorsque CLASTOBAN est utilisé en perfusion intraveineuse chez les patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance rénale car des atteintes rénales graves ont été rapportées, lors de l'administration par voie intraveineuse rapide de doses supérieures à celles préconisées.

La fonction rénale, le taux sérique de créatinine, et le bilan phospho-calcique (calcémie et phosphorémie) doivent être surveillés régulièrement avant et pendant le traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, CLASTOBAN doit être administré avec précaution, et une diminution de la dose peut être nécessaire puisque l'élimination du clodronate est essentiellement rénale .

Précautions d'emploi

Hyperostéolyse d'origine maligne : le traitement par CLASTOBAN ne doit pas remettre en cause l'instauration du traitement spécifique.

Des élévations asymptomatiques et réversibles des transaminases sont survenues pendant les essais cliniques, sans autre modification du bilan hépatique. La surveillance des transaminases sériques est recommandée .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).