Résumé des caractéristiques du médicament - CLEVIPREX

CLEVIPREX est indiqué pour la réduction rapide de la pression artérielle dans un contexte péri-opératoire.

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l'influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel.

Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l'absence d'effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

Effets pharmacodynamiques

La dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.

Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l'instauration d'une perfusion de 0,4 mcg/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d'une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n'a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion continue d'une durée maximale de 72 heures, chez des patients dont les perfusions n'ont pas été remplacées par d'autres traitements antihypertenseurs, on a observé certains signes d'hypertension par effet rebond après avoir arrêté la clévidipine.

Hémodynamique

La clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.

L'effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l'hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l'extraction d'oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu'il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n'a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l'absence d'ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentration en clévidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dès l'arrêt de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est de l'ordre d'une minute et correspond à 85 à 90 % de l'élimination de la clévidipine. La demi-vie terminale est d'environ 15 minutes.

Distribution

La clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines, dans le plasma à 37° C. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,17 litre/kg dans le sang artériel.

Métabolisme et Élimination

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison estérique, principalement par les estérases du sang et des tissus extravasculaires, ce qui signifie que son élimination est peu susceptible d'être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les métabolites primaires sont l'acide carboxylique et le formaldéhyde formés par hydrolyse du groupe ester.

L'acide carboxylique est un métabolite qui n'exerce aucun effet antihypertenseur. Ce même métabolite est ultérieurement métabolisé par glucoronidation ou oxydation du dérivé pyridine correspondant. La clairance du métabolite primaire, la dihydropyridine, est de 0,03 litre/h/kg et sa demi-vie terminale est d'approximativement 9 heures.

Les études in vitro montrent que, aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, la clévidipine et son métabolite n'inhibent ou n'induisent aucune enzyme CYP.

Dans une étude clinique utilisant de la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament sont excrétés dans les urines et les selles. La majeure partie, équivalant à 63 – 74 %, est excrétée dans les urines et 7 à 22 % dans les selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée sont excrétés au cours des premières 72 heures du recueil.

La sécurité d'emploi de la clévidipine a été évaluée chez 1423 patients hypertendus. Le taux de perfusion a été évalué pour 1326 patients ; 6 % d'entre eux ont reçu la dose moyenne > 32 ml/h (16 mg/h) et jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 64 ml/h (32 mg/h). La durée de la perfusion continue a été évaluée pour 1380 patients ; 20 % d'entre eux ont reçu une perfusion continue pendant plus de 15 heures et jusqu'à la durée maximum de 72 heures. L'incidence des effets indésirables n'a montré aucune relation avec les facteurs tels que âge race ou à l'ethnicité.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés dans la population péri-opératoire: fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale et hypotension. Ces événements peuvent être associés au traitement par ce médicament mais aussi aux interventions chirurgicales réalisées. Dans les études cliniques, une réduction de la saturation en oxygène (rapportée comme une hypoxie) a été observée chez un total de 2,5% de patients recevant la clévidipine, contre 1,5 % recevant la trinitrine (TNT), 5,1 % le nitroprussiate de sodium (SNP) et 5,7 % la nicardipine (NIC).

Dans tous les essais cliniques de Phase III menés avec des patients en chirurgie cardiaque, l'incidence de la fibrillation auriculaire chez les patients traités avec CLEVIPREX, par rapport à ceux recevant un comparateur ou un placebo, était de 32,8 %, 32,9 % et 12,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 3,9 %, 2,5 % et 0,0 % des cas. L'incidence de la tachycardie sinusale chez les patients traités par CLEVIPREX dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 25,5 %, 30,5 % et 0,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 1,3 %, 1,2 % et 0,0 % des cas. L'incidence de l'hypotension chez les patients traités par CLEVIPREX dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 15,1 %, 14,9 % et 1,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 2,5 %, 2,5 % et 0,0 % des cas.

Les effets indésirables (Tableau 1: hypertension périopératoire) rapportés dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, en excès (> 0,5 %) chez les patients recevant un placebo , ou supérieurs à un cas isolé chez les patients recevant la clévidipine sont indiqués ci-dessous, en adoptant le terme préconisé par MedDRA, par classe de systèmes d'organes et en fréquence absolue.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rare < 1/10000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament chez les patients hypertendus dans le contexte periopératoire

Dans les études cliniques avec des patients traités en milieu non péri-opératoire (n = 294), les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez des patients traités par la clévidipine : hypersensibilité (peu fréquent), bouffées congestives (fréquent), sensation de chaleur (fréquent) et polyurie (fréquent).

Ne pas utiliser la clévidipine chez les patients présentant un dysfonctionnement du métabolisme lipidique, par exemple une hyperlipémie, une néphrose lipoïde, ou une pancréatite aiguë accompagnée d'hyperlipidémie.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur le développement embryo-fœtal et sur l'accouchement .

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu'elle ne soit absolument nécessaire.

Allaitement

Il n'a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le lait maternel. L'excrétion de la clévidipine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice qu'apporte l'allaitement à l'enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par la clévidipine.

Fertilité

La clévidipine n'a eu aucun effet néfaste sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat mâle. Des pseudos grossesses et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). Durant les essais cliniques, un volontaire sain ayant reçu jusqu'à 212 ml/h (106 mg/h) de clévidipine a eu de légères bouffées vasomotrices et une légère augmentation transitoire du taux sérique de créatinine.

Selon les résultats d'un schéma posologique en fonction du poids, chez 49 patients ayant reçu des perfusions à une vitesse maximale dépassant 64 ml/h (32 mg/h), on n'observe aucune différence clinique sur l'incidence des effets indésirables par rapport aux patients ayant reçu des perfusions à une vitesse inférieure ou égale à 64 ml/h (32 mg/h). Chez ces patients, la dose moyenne était de 82 ml/h (41 mg/h) et la dose maximale a atteint 120 ml/h (60 mg/h).

Un patient en chirurgie cardiaque ayant reçu une dose de clévidipine sous forme de bolus avant une canulation aortique a eu une hypotension.

Un surdosage à la clévidipine peut entraîner une tachycardie ou une baisse excessive de la pression artérielle. Si l'un de ces effets se produit avec la clévidipine, il convient d'envisager de réduire la dose de moitié ou d'interrompre la perfusion. L'interruption de la clévidipine entraîne une réduction des effets antihypertenseurs dans les 5 à 15 minutes qui suivent.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée puisque des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques sont très peu susceptibles de se produire, étant donné que la clévidipine est métabolisée par hydrolyse in vivo.

Une inhibition des isoformes de CYP a été détectée dans les études in vitro à des concentrations équivalant à au moins 10 fois la concentration la plus forte observée en clinique. Aux doses recommandées, la clévidipine et son principal métabolite, la dihydropyridine, ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques du CYP quelque soit l'isoforme.

Il convient de surveiller étroitement les patients recevant des antihypertenseurs oraux ou IV, notamment des bêta-bloquants, en association à la clévidipine en raison du risque de majoration de l'effet antihypertenseur.

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit. Le non respect des mesures d'asepsie appropriées pourrait mener à la contamination du produit perfusé et à un risque d'infection systémique.

Hypotension et tachycardie réflexe

La baisse pharmacologique rapide de la pression artérielle peut entraîner une hypotension systémique ou une tachycardie réflexe. Si un de ces événements se produit, il peut être nécessaire de réduire la dose de moitié ou d'interrompre la perfusion.

Les patients présentant une sténose aortique, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une sténose mitrale, une dissection aortique ou un phéochromocytome n'ont pas été inclus dans les essais cliniques avec la clévidipine.

Ne pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l'apport d'oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.

Les patients présentant une cardiomyopathie obstructive hypertrophique et une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d'un apport réduit en oxygène.

Utiliser la clévidipine avec prudence lorsque l'augmentation de la fréquence cardiaque ne peut compenser de manière suffisante la baisse de pression artérielle, comme c'est le cas chez les patients présentant une anomalie de type bloc de branche gauche ou un entraînement ventriculaire primaire par exemple.

Les données concernant l'utilisation de la clévidipine en présence d'un infarctus du myocarde ou d'un syndrome coronaire aigu sont limitées.