Résumé des caractéristiques du médicament - CLIMENE

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

CLIMENE contient une association cyclique de valérate d'estradiol micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé.

VALERATE D'ESTRADIOL :

Le principe actif, le 17ß-estradiol est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

ACETATE DE CYPTROTERONE :

L'acétate de cyprotérone dérivé de la 17-OH-progestérone est un progestatif puissant à longue durée d'action, et forte activité antigonadotrope. Il est dépourvu d'activité androgénique. L'adjonction d'acétate de cyprotérone, en seconde partie du traitement, permet d'exercer un effet protecteur vis à vis du risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de l'ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

L'association de valérate d'estradiol 17-ß micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autre des principes actifs pris isolément.

Le valérate d'estradiol et l'acétate de cyprotérone sont complètement absorbés par voie orale. Lors de l'absorption et du premier passage hépatique, le valérate d'estradiol subit une hydrolyse complète en 17-ß estradiol et acide valérique, qui suit le catabolisme classique des acides gras.

Après administration unique, le Cmax est atteint en 1-3 heures, pour les deux principes actifs. Le retour de la concentration plasmatique de l'estrogène aux valeurs de base se produit entre 6 et 24 heures. Les taux plasmatiques d'estradiol induits par le traitement sont de l'ordre de ceux considérés comme efficaces pour la prévention de l'ostéoporose (50 à 100 pg/ml).

La concentration plasmatique de l'acétate de cyprotérone diminue en 2 phases dont les demi-vies sont de 3-4 heures et de 2-4 jours. En administration réitérée, les concentrations plasmatiques d'acétate de cyprotérone peuvent être augmentées de 2 à 4 fois.

L'estradiol est éliminé à 90 % par l'urine et 10 % par les fécès avec une demi-vie d'un jour. L'acétate de cyprotérone est éliminé sous forme de métabolites à 30 % par le rein et 70 % par voie biliaire avec une demi-vie de 2 jours.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans que l'association à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

réaction d'hypersensibilité,

modification du poids (augmentation ou diminution),

humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

palpitations,

douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements,

rash, prurit, érythème noueux, urticaire, hirsutisme, acné,

crampes musculaires,

saignements utérins/vaginaux incluant « spottings » (saignements irréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire,

œdème, fatigue.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu'à deux fois du risque de cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base d'estrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estrogène/progestatif.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation .

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS - Million Women Study) sont présentés ci-après :

Etude MWS - risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Etudes US WHI - risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

CEE : estrogènes conjugués équins

MPA : acétate de médroxyprogestérone

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'un THS à base d'estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre .

Selon la durée du traitement à base d'estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement à base d'estrogène seul pendant au moins 10 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l'étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque thrombo-embolique veineux (TEV)

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après:

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Risque de maladie des artères coronaires

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après l'âge de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement à base d'estrogène seul ou d'un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées – risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont également été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

affections biliaires ;

troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

probable démence après 65 ans .

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème .

Grossesse

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone sur le fœtus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance : Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d'imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CLIMENE, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous),

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,

hypertension artérielle,

troubles hépatiques (p. ex. : adénome hépatique),

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

lithiase biliaire,

migraines ou céphalées sévères,

lupus érythémateux disséminé,

antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

épilepsie,

asthme,

otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique,

augmentation significative de la pression artérielle,

céphalée de type migraine inhabituelle,

grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'estrogène . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou une thérapie combinée continue estroprogestative prévient l'augmentation du risque associé au THS à base d'estrogène seul.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

L'ensemble des données disponibles suggère que la prise d'un THS (possiblement à base d'estrogène seul ou combiné estrogène/progestatif) augmente le risque de cancer du sein ; cette augmentation du risque dépend de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques concluent de façon cohérente à une augmentation du risque de survenue de cancer du sein, chez les femmes qui prennent un THS combiné estrogène/progestatif. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans .

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner la détection radiologique d'un cancer du sein.

Cancer de l'ovaire :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .

Accidents thrombo-emboliques veineux :

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement .

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes .

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont : utilisation des estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Afin de prévenir le risque thromboembolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie de confort, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un facteur de risque individuel de sévérité supérieure, une augmentation synergique du risque de thrombose est possible. Ce risque accru peut être supérieur à un simple cumul des facteurs de risque. Le THS ne doit pas être prescrit en cas d'évaluation négative du rapport bénéfice/risque.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estrogène/progestatif ou à base d'estrogène seul.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d'estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l'âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Les thérapies combinées estrogène/progestatif ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge .

Autres précautions d'emploi:

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec des taux modérément élevés de triglycérides dans le sang doivent être étroitement surveillées. Ces taux des triglycérides peuvent augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation du THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement continu combiné ou à base d'estrogène seul après 65 ans.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose et au fructose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).