Résumé des caractéristiques du médicament - CLIVARINE

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes:

traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé;

prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures);

La réviparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti IIa ou antithrombinique. Pour la réviparine, le rapport entre ces deux activités est de 3,25. Aux doses préconisées dans les différentes indications, la réviparine n'allonge pas le temps de saignement. Aux doses prophylactiques, elle n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Une étude multicentrique (COLUMBUS), ouverte (randomisation centralisée), avait pour objectif de démontrer l'équivalence de la réviparine par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF) chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde (confirmée par phlébographie ou échodoppler), associé ou non à une embolie pulmonaire (confirmée par angiographie ou scintigraphie de perfusion/ventilation).

La réviparine a été prescrite à la dose de 175 UI anti-Xa/kg/j (correspondant en nouvelles unités à 143 UI anti-Xa/kg/j). L'HNF a été administrée en bolus IV de 5000 UI suivi d'une perfusion de 1250 UI/heure (ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenues entre 1.5 et 2.5 fois la valeur témoin). La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi pendant 12 semaines.

A l'inclusion, parmi les 1021 patients randomisés, 750 (73 %) présentaient une thrombose veineuse profonde (TVP) et 271 patients (27 %) une embolie pulmonaire associée.

L'analyse principale a porté sur les évènements cliniques confirmés, observés pendant les 12 semaines. Un taux de récidives thrombo-emboliques de 27/510 (5.3 %) a été observé dans le groupe réviparine versus 25/511 (4.9 %) dans le groupe HNF, soit une différence de 0.4 % (IC 90 % bilatéral [-1.9 %; +2.7 %]). Ce résultat est inclus dans l'intervalle d'équivalence de 3 % fixé a priori. La majorité de ces récidives est survenue durant les 14 premiers jours de suivi. La mortalité totale a été de 36/510 (7.1 %) dans le groupe réviparine versus 39/511 (7.6 %) dans le groupe HNF, comprenant respectivement dans chaque groupe 17 et 21 patients décédés des suites d'un cancer.

Le profil de sécurité (notamment le risque hémorragique) est apparu similaire dans les deux groupes.

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 %; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3^ème et la 4^ème heure si la réviparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4^ème et la 6^ème heure si la réviparine sodique est administrée en 1 injection par jour.

Métabolisme Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elimination L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque:

sujet âgé: Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, la demi-vie est allongée (4,8 heures). Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM .

Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine> 30 ml/min): Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives .

Hémodialyse: L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont a priori, pas modifiés, sauf en cas de surdosage où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Manifestations hémorragiques: elles surviennent essentiellement en présence:

de facteurs de risque associés: lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses , âge, insuffisance rénale, faible poids

de non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids . De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes .

L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types:

les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm³), précoces (avant le 5^ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,

rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée .

Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.

De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé.

Elévation transitoire des transaminases.

Quelques cas d'hyperkaliémie.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la réviparine sodique.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la réviparine sodique lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la réviparine pendant la grossesse. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par réviparine sodique n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants:

son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée;

en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate). La dose de protamine utile est fonction:

de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa. Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

1. Chez le sujet âgé (> 65 ans)

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicyclés).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

+ A.I.N.S (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

+ Anticoagulants oraux

Potentialisation de l'action anticoagulante.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.

+ Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires; AINS): abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban

Augmentation du risque hémorragique.

2. Chez le sujet de moins de 65 ans

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.