Résumé des caractéristiques du médicament - COSIDIME

Indiqué dans le traitement de l'augmentation de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie topique par bétabloquant est insuffisante.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui du timolol 0,5 % et du dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré comme approprié dans les études. Les études incluaient des patients non traités et des patients mal contrôlés par le timolol en monothérapie. La majorité des patients étaient traités par bétabloquant topique en monothérapie avant l'enrôlement dans l'étude. Dans une analyse des études combinées, l'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) 2x/j sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré 3x/j ou timolol 0,5 % administré 2x/j. L'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) 2x/j sur la réduction de la PIO était équivalent à celui d'un traitement concomitant par dorzolamide 2x/j et timolol 2x/j. L'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) 2x/j sur la réduction de la pression intraoculaire a été démontré par des mesures en différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant une administration à long terme.

Chlorhydrate de dorzolamide

À la différence des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, l'administration topique de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active dans l'œil à des doses nettement inférieures et donc une moindre exposition systémique. Dans les études cliniques, cela entraînait une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acidobasique et les troubles électrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux.

Le dorzolamide par administration topique passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition systémique de l'anhydrase carbonique après administration topique, les concentrations en substance active et en métabolites ont été mesurées dans les globules rouges (GR) et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les GR. Lors d'administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les GR suite à une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles de substance active libre sont maintenues dans le plasma.

La molécule mère est transformée en un unique métabolite N-déséthylé qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante que la molécule mère mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les GR où il se lie principalement à l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est principalement excrété inchangé dans l'urine ; le métabolite est également excrété dans l'urine. Après l'administration, le dorzolamide s'élimine des GR de manière non linéaire, ce qui entraîne d'abord une diminution rapide de la concentration en substance active, puis une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Quand le dorzolamide était administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire topique de longue durée, l'état d'équilibre était atteint en 13 semaines.

À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active libre ou de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les GR était inférieure à celle attendue comme nécessaire pour un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques similaires ont été observés après administration topique chronique de chlorhydrate de dorzolamide. Cependant, certains patients âgés avec insuffisance rénale (ClCr estimée à 30-60 ml/min) présentaient des concentrations en métabolite plus élevées dans les GR, mais aucune différence significative d'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet indésirable systémique cliniquement significatif n'a été imputé directement à ces résultats.

Maléate de timolol

Dans une étude sur la concentration plasmatique de la substance active chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration topique de maléate de timolol collyre à 0,5 % deux fois par jour. La concentration plasmatique moyenne valait en moyenne 0,46 ng/ml après une administration matinale et 0,35 ng/ml après une administration dans l'après-midi.

Dans une étude clinique, les effets indésirables observés avec le dorzolamide/timolol sans conservateur étaient similaires avec ceux antérieurement rapportés avec le dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur), le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Dans les études cliniques, 1 035 patients ont été traités par dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur). Environ 2,4 % de l'ensemble des patients ont arrêté le traitement par dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) à cause d'événements indésirables oculaires ; environ 1,2 % de l'ensemble des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (comme une inflammation de paupière et une conjonctivite).

Dans une étude comparative en double aveugle d'administrations répétées, le dorzolamide/timolol sans conservateur a montré un profil de sécurité similaire au dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur).

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique topiques, le timolol passe dans la circulation systémique. Cela peut induire des effets indésirables similaires à ceux observés avec des bétabloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une instillation ophtalmique topique est plus faible que lors d'administration systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le dorzolamide/timolol sans conservateur ou l'un de ses composants, soit dans des études cliniques soit dans le cadre de la pharmacovigilance :

[Très fréquent : (≥ 1/10), Fréquent : (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent : (≥ 1/1 000, <1/100), et Rare : (≥ 1/10 000, <1/1 000), Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)]

*Ces effets indésirables ont également été observés avec le dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) dans le cadre de la pharmacovigilance.

**D'autres effets indésirables ont également été observés avec des bétabloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec le dorzolamide/timolol sans conservateur.

COSIDIME collyre en solution est contre-indiqué chez des patients qui présentent les conditions suivantes :

maladie réactive des voies respiratoires, notamment asthme ou antécédent d'asthme bronchique, ou broncho-pneumopathie obstructive chronique sévère

bradycardie sinusale, syndrome sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque avérée, choc cardiogénique

insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou acidose hyperchlorémique

Les contre-indications ci-dessus sont basées sur les composants et ne sont pas spécifiques de l'association.

On ne dispose pas de données chez l'humain concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) ou de dorzolamide/timolol sans conservateur.

Symptômes

On a décrit des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec les inhibiteurs bêta-adrénergiques systémiques : étourdissements, céphalée, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Les signes et symptômes les plus fréquents observés lors de surdosage de dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et éventuellement des effets sur le système nerveux central.

On ne dispose que de données limitées concernant le surdosage chez l'humain par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. On a signalé de la somnolence après ingestion. Lors d'application topique, on a rapporté les symptômes suivants : nausée, étourdissements, céphalée, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Les taux sanguins des électrolytes (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

Des études d'interaction médicamenteuses spécifiques n'ont pas été effectuées avec dorzolamide/timolol sans conservateur.

Dans une étude clinique, ce médicament a été utilisé de manière concomitante avec les médicaments suivants sans signe d'interaction indésirable : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et hormones (par exemple œstrogènes, insuline, thyroxine).

Il y existe un risque d'effets additifs d'apparition d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsqu'un collyre bétabloquant est administré concomitamment avec des inhibiteurs calciques oraux, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, d'inhibiteurs bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine, de narcotiques et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).

Une potentialisation des effets systémiques bétabloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Bien que le dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante d'un bétabloquant ophtalmique et d'adrénaline (épinéphrine).

Les bétabloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

Les bétabloquants oraux peuvent exacerber le rebond de l'hypertension qui peut suivre le sevrage de la clonidine.