Résumé des caractéristiques du médicament - DACARBAZINE

Dacarbazine Lipomed est indiqué pour le traitement de patients atteints de mélanome malin métastatique.

Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d'une polychimiothérapie sont:

Maladie de Hodgkin à un stade avancé.

Sarcomes des tissus mous de l'adulte à un stade avancé (sauf mésothéliome et sarcome de Kaposi).

La dacarbazine est un imidazole diméthyltriazène ayant une action reproductible chez les patients atteints de mélanome métastatique. La structure de la dacarbazine a une ressemblance frappante avec celle du métabolite amino-5 imidazole-4 carboxamide (AIC) qui est transformé en acide inosinique par les enzymes participant à la synthèse des bases puriques.

Il a d'abord été supposé qu'elle agissait comme anti-métabolite, en inhibant le métabolisme purique et la synthèse des acides nucléiques. Toutefois, la similarité des structures est peu pertinente puisque la dacarbazine est considérablement métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450 par réaction de N-déméthylation. Le dérivé monométhyl se divise ensuite spontanément pour donner le métabolite AIC et un composé intermédiaire, probablement le diazométhane, qui se décompose pour former un ion méthyl-carbonium. Cet ion se fixe sur les groupes nucléophiles des acides nucléiques et d'autres macromolécules, agissant ainsi comme alkylant. La position 7 de la guanine sur l'ADN est particulièrement sensible à l'alkylation.

On pense que la dacarbazine agit comme alkylant chez l'homme. Elle interfère dans la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines mais sa cytotoxicité ne concerne pas une phase spécifique du cycle cellulaire. En général, elle est le plus efficace dans l'inhibition de la synthèse de l'ARN. La dacarbazine détruit lentement les cellules et il n'a pas été observé d'action immunodépressive chez l'homme. Il n'existe pas d'études systémiques des effets dose-réponse mais un rapport isolé suggère que des doses majorées pourraient augmenter les chances de réponse.

La dacarbazine subit une photodégradation spontanée à la lumière et se décompose en 5-diazoimidazole-4-carboxamide et en diméthylamine. Le 5-diazoimidazole-4-carboxamide peut attaquer les groupes nucléophiles de l'ADN et subit également une réorganisation structurelle pour former de la 2-azahypoxanthine. Toutefois, les produits de la photodégradation de la dacarbazine ne contribuent probablement pas beaucoup à sa cytotoxicité, bien qu'ils jouent probablement un rôle dans la douleur locale à type de brûlure après injection par voie intraveineuse et dans les réactions systémiques associées au médicament.

Après administration intraveineuse, la dacarbazine est rapidement distribuée depuis l'espace intravasculaire vers le tissu. Le médicament se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 5 %. La cinétique de la dacarbazine dans le plasma est biphasique. La demi-vie initiale (distribution) est de seulement 20 minutes ; la demi-vie terminale est de 0,5 à 3,5 heures.

La dacarbazine traverse la barrière hémato-encéphalique dans des proportions limitées ; les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent environ 14 % des concentrations plasmatiques.

La dacarbazine est inactive jusqu'à sa métabolisation par le cytochrome P450 dans le foie aboutissant à la formation des molécules N-déméthylées réactives HMMTIC et MTIC. Cette transformation est catalysée par le CYP1A1, le CYP1A2 et le CYP2E1. Le MTIC est à nouveau métabolisé pour former le 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC). La dacarbazine est métabolisée principalement dans le foie par hydroxylation et par déméthylation. Environ 20 % à 50 % du médicament sont excrétés sous forme inchangée par sécrétion tubulaire rénale.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par classe de système d'organe et par ordre de fréquence, définis par la classification MedDRA : Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10000, < 1/1000), très rares (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment sont les affections gastro-intestinales (anorexie, nausées et vomissements) et les affections hématologiques et du système lymphatique telles que l'anémie, la leucopénie et la thrombopénie. Ces dernières dépendent de la dose et surviennent de façon différée, les nadirs n'étant souvent atteints qu'au bout de 3 à 4 semaines.

Les troubles gastro-intestinaux tels que l'anorexie, les nausées et les vomissements sont fréquents et sévères. De rares cas de diarrhée ont été observés.

Les modifications des numérations sanguines fréquemment observées (anémie, leucopénie, thrombopénie) dépendent de la dose et surviennent de façon différée, les nadirs n'étant souvent atteints qu'au bout de 3 à 4 semaines. De rares cas de pancytopénie et d'agranulocytose ont été décrits.

Des symptômes pseudo-grippaux avec épuisement, frissons, fièvre et douleurs musculaires sont occasionnellement observés pendant ou, souvent, quelques jours après l'administration de la dacarbazine. Ces troubles peuvent réapparaître lors de la perfusion suivante.

Une élévation des enzymes hépatiques (phosphatase alcaline, par exemple) est observée dans de rares cas.

De rares cas de nécrose hépatique due à l'occlusion des veines intra-hépatiques (maladie veino-occlusive hépatique) ont été observés après administration de dacarbazine en monothérapie ou dans le cadre de polychimiothérapies. En général, le syndrome est apparu pendant le deuxième cycle de traitement. Les symptômes ont été notamment une fièvre, une éosinophilie, des douleurs abdominales, une augmentation du volume du foie, un ictère et un choc s'aggravant rapidement sur quelques heures ou jours. Des évolutions fatales ayant été décrites, il est particulièrement important de contrôler régulièrement la taille du foie, la fonction hépatique et les numérations sanguines (les éosinophiles, en particulier). Dans des cas individuels de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement par corticoïdes à forte dose (par exemple, hydrocortisone à 300 mg/jour), avec ou sans agents fibrinolytiques tels que l'héparine ou l'activateur tissulaire du plasminogène, s'est avéré efficace .

Les réactions au site d'injection telles que l'irritation veineuse et certaines des réactions indésirables systémiques pourraient résulter de la formation de produits de la photodégradation.

Les altérations de la fonction rénale avec élévation de la concentration sanguine des substances devant être excrétées dans les urines sont rares.

Des effets indésirables sur le système nerveux central, tels que des céphalées, une altération de la vision, une confusion, une léthargie et des convulsions, peuvent survenir dans de rares cas. Une paresthésie et des bouffées vasomotrices faciales peuvent se produire peu après l'administration.

Des réactions allergiques cutanées prenant la forme d'un érythème, d'un exanthème maculo-papuleux ou d'une urticaire sont observées dans de rares cas. Une alopécie, une hyperpigmentation et une photosensibilité cutanée peuvent survenir de façon peu fréquente. De rares cas de réactions anaphylactiques ont été décrits.

En cas d'injection paraveineuse accidentelle, des douleurs localisées et une nécrose sont à prévoir.

Ce médicament est CONTRE-INDIQUÉ dans les cas suivants :

Patients ayant présenté une hypersensibilité connue à la dacarbazine.

Patients atteints d'une maladie hépatique ou rénale grave.

Grossesse ou allaitement.

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, avec l'usage prophylactique de la phénytoïne ou avec des vaccins vivants atténués .

Mesures contraceptives

Il est recommandé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au cours des 3 mois suivant la fin du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement.

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'exposition à la dacarbazine pendant la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction . Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.

La dacarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse .

Allaitement

La dacarbazine est contre-indiquée pendant l'allaitement .

Les principales complications auxquelles on peut s'attendre en cas de surdosage sont l'insuffisance médullaire grave, éventuellement l'aplasie médullaire dont l'apparition peut prendre jusqu'à deux semaines.

Le délai de survenue du nadir des leucocytes et des thrombocytes peut atteindre 4 semaines. Même si l'on craint seulement un surdosage, une surveillance stricte et de longue durée des numérations sanguines est essentielle et des traitements adjuvants, comme des transfusions appropriées dans le cas d'insuffisance médullaire, peuvent être nécessaires. On ne connaît pas d'antidote au surdosage de dacarbazine. Il convient donc d'être particulièrement prudent pour éviter un surdosage de ce médicament.

L'utilisation concomitante d'un vaccin contre la fièvre jaune est contre indiquée en raison de maladie vaccinale généralisée mortelle .

En raison du risque majoré de thrombose en cas de maladie tumorale, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s'ajoute la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR, s'il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux.

L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne .

L'utilisation concomitante de ciclosporine (et par extrapolation de tacrolimus) doit être envisagée avec prudence car l'utilisation de ces agents entraîne une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

L'utilisation concomitante de fotémustine peut engendrer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de détresse respiratoire de l'adulte). La fotémustine et la dacarbazine ne doivent pas être utilisées simultanément. La dacarbazine doit être administrée plus d'une semaine après l'administration de fotémustine.

En cas de traitement antérieur ou concomitant ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse (agents cytostatiques ou irradiation, en particulier), des interactions myélotoxiques sont possibles.

Aucune étude n'a été menée pour déterminer un possible métabolisme phénotypique. L'hydroxylation de la substance mère formant des métabolites ayant une activité anti tumorale a été identifiée.

La dacarbazine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2 et CYP2E1). Ceci doit être pris en compte en cas d'administration concomitante d'autres médicaments métabolisés par les mêmes enzymes hépatiques.

La dacarbazine peut amplifier les effets du méthoxypsoralène en raison de la photosensibilisation.

Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée exclusivement sous la surveillance d'un médecin spécialisé en oncologie et disposant de l'infrastructure nécessaire à la surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après le traitement.

Si les symptômes d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal ou d'une réaction d'hypersensibilité sont observés, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Si une maladie veino-occlusive du foie survient, la poursuite du traitement par la dacarbazine est contre indiquée.

Le traitement à long terme peut engendrer une toxicité cumulative pour la moelle osseuse. Le risque de myélosuppression impose une surveillance attentive des érythrocytes, leucocytes et plaquettes. L'apparition d'une toxicité hématopoïétique peut justifier l'arrêt provisoire ou définitif du traitement.

L'extravasation du médicament peut entraîner des dommages tissulaires et des douleurs sévères.

L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne .

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections

La dacarbazine est un agent modérément immunosuppresseur. L'administration de vaccins à virus vivants (vivants atténués) chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont la dacarbazine, peut entraîner des infections graves voire fatales. Toute vaccination par un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients recevant de la dacarbazine. Des vaccins inactivés pourront être utilisés à la place lorsqu'ils existent.

Les drogues hépatotoxiques et l'alcool sont contre indiqués pendant la chimiothérapie.

Mesures contraceptives

La prise de mesures contraceptives devra être conseillée aux hommes pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Administration de la dacarbazine chez l'enfant

Aucune recommandation particulière ne peut être fournie concernant l'utilisation de la dacarbazine chez l'enfant tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles.

Manipulation de la dacarbazine

La dacarbazine doit être manipulée conformément aux procédures standards relatives aux agents cytostatiques ayant des effets mutagènes, cancérogènes et tératogènes.