Résumé des caractéristiques du médicament - DETICENE

Mélanomes malins.

En chimiothérapie d'association dans les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, et dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte.

Antinéoplasique cytostatique, analogue structural de l'amino-5 imidazole-4 carboxamide. La dacarbazine est inactive par elle-même mais, après N-déméthylation par les microsomes hépatiques, elle donne naissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agent alkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC (amino-5 imidazole-4 carboxamide).

La décroissance plasmatique est rapide: demi-vie de distribution de 3 minutes et demi-vie d'élimination de 40 minutes.

Le volume de distribution est de 0,6 l/kg.

La clairance totale du produit est de 15,4 ml/kg/min, alors que la clairance rénale est de 7 ml/kg/min (50% de la dose IV est retrouvée dans les urines).

Les aires sous la courbe sont comparables quel que soit le schéma d'administration.

Le métabolite AIC apparaît dans le plasma dès la fin de l'injection en bolus et atteint un pic en 15 minutes. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 75 minutes avec une clairance rénale d'environ 4 ml/kg/min.

Réaction immédiate

Nausées, vomissements : débutant 1 à 3 h après l'injection et pouvant durer jusqu'à 12 h chez près de 90 % des patients ; l'intensité de ces troubles diminue progressivement les jours suivants.

Syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a été rapporté chez près de 2 % des patients.

Plus rarement : paresthésies faciales, bouffées de chaleur, réactions allergiques.

En cas d'extravasation au cours de la perfusion intraveineuse : douleur locale et risque de lésions tissulaires.

Des réactions de photosensibilisation ont été rapportées dans les jours suivants l'injection. Le malade doit être prévenu des risques de récidive et de l'intérêt des mesures de photoprotection dans les jours suivants les cures ultérieures.

Réaction retardée

Insuffisance médullaire : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie.

Comme avec les autres alkylants, quelques cas de syndrome myélodysplasique et de leucémie aigüe ont été signalés chez des malades recevant un traitement par dacarbazine en association avec d'autres cytotoxiques, en particulier des nitroso-urées.

Hyperéosinophilie.

Plus rarement : toxicité rénale pouvant survenir plus tardivement que pour les autres alkylants (environ 21 jours).

Une toxicité sur le système nerveux central avec crises comitiales et démence a été rapportée avec des doses élevées de dacarbazine.

Alopécie modérée.

Aménorrhée.

Azoospermie.

Des troubles hépato-biliaires ont été rapportés :

Augmentation du taux de transaminases sériques (fréquence inconnue).

Atteintes hépatocellulaires de différents degrés de gravité, y compris insuffisance hépatique aigüe ont été rapportées (fréquence inconnue). Dans certains cas, l'atteinte hépatique a été associée avec une hyperéosinophilie.

Maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de Budd-Chiari (fréquence inconnue).

Femme enceinte ou qui allaite.

Vaccin contre la fièvre jaune .

Contre-indiqué.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient majorés. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations, formules sanguines pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

+ Anticoagulants oraux

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsion par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité, ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions liées à la dacarbazine :

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Fotémustine

Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte).

Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine.

Une surveillance hématologique stricte (numération - formule sanguine et plaquettes) permet de contrôler efficacement les éventuelles manifestations d'hématotoxicité.

Des troubles hépato-biliaires peuvent se produire plus tard qu'avec d'autres agents alkylants (environ 21 jours), une surveillance de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée.