Résumé des caractéristiques du médicament - DANATROL

Endométriose : traitement des symptômes associés à l'endométriose et/ou traitement pour réduire l'importance des foyers endométriotiques. Le danazol peut être utilisé soit en association avec la chirurgie, soit comme seul traitement hormonal chez les patients non répondeurs aux autres traitements.

Oedème angioneurotique héréditaire.

Le danazol, principe actif de DANATROL, dérivé synthétique isoxazole de l'éthistérone, est une substance antigonadotrope ayant une activité androgénique et anabolisante modérée et dénuée de propriétés estrogéniques et progestatives.

Il inhibe la synthèse et la libération des gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) ; ceci entraîne un freinage de l'activité ovarienne avec suppression de l'ovulation, atrophie de l'endomètre et hypoestrogénie. L'aménorrhée obtenue et l'effet atrophique du DANATROL sont utilisés dans le traitement de l'endométriose.

Au cours de l'œdème angioneurotique héréditaire, le danazol entraîne une augmentation de l'inhibiteur de la C1 estérase.

Absorption

Demi-vie d'absorption après la prise orale d'une dose unique de 400 mg de danazol : 1 h 30. La concentration maximale sanguine après absorption unique d'une dose de 400 mg est obtenue en 2 heures.

Distribution

Demi-vie plasmatique moyenne du danazol : elle a été établie à 4 h 40 mais elle a été trouvée plus longue chez certaines patientes.

Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes entre le 7^e et le 14^e jour du traitement suivant la dose administrée.

Les concentrations tissulaires du danazol retrouvées chez l'animal (rat et singe) à l'aide d'un marquage au C14 sont, au niveau de l'hypothalamus et des organes génitaux, équivalentes aux taux plasmatiques.

Aucune accumulation du produit dans l'organisme n'a pu être relevée, même dans les traitements au long cours et à l'arrêt du traitement, les taux plasmatiques du danazol décroissent rapidement. En 3 jours, 50 % d'une dose unique prise oralement sont éliminés par voie urinaire et 36 % par voie digestive.

Élimination

Le danazol est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite est le 2-hydroxyméthyl éthistérone que l'on retrouve dans l'urine sous forme libre glycuroconjuguée ou sulfoconjuguée. De faibles quantités d'éthistérone sont mises en évidence dans l'urine et le plasma.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : thrombocytémie, polyglobulie ou au contraire leucopénie et thrombocytopénie.

Très rares : hyperéosinophilie, péliose splénique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de la résistance à l'insuline et intolérance au glucose.

Fréquent : augmentation de l'appétit.

Rare : rétention hydrosodée.

Affections psychiatriques

Fréquents : labilité émotionnelle, anxiété, humeur dépressive, nervosité, modification de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, fasciculation.

Rares : étourdissements, hypertension intracrânienne bénigne.

Très rares : aggravation d'épilepsie, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Rares : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares : vertiges.

Affections cardiaques

Rares : palpitations, tachycardie et infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Fréquents : bouffées de chaleur.

Rares : hypertension, des effets thrombotiques ont aussi été observés, incluant thrombose veineuse profonde et thrombose artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : modification du timbre de la voix.

Très rares : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, pancréatites.

Rares : dyspepsies.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents : ictère cholestatique.

Rares : adénomes hépatiques.

Très rares : tumeurs hépatiques malignes et pélioses hépatiques observées lors de traitements au long cours.

Fréquence indéterminée : atteinte hépatocellulaire, atteinte hépatique mixte, insuffisance hépatique, hyperplasie nodulaire focale hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : prurit, éruptions maculopapuleuses, pétéchiales, purpuriques avec ou sans fièvre, œdème facial, réaction de photosensibilité, acné, séborrhée, hirsutisme, chute de cheveux.

Très rares : érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Myalgies avec parfois élévation des taux de créatine phosphokinase (CPK), arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares : hématurie en cas d'utilisation prolongée dans l'angioedème héréditaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents : troubles du cycle menstruel, hémorragies intermenstruelles, aménorrhées, sécheresse vaginale, irritation vaginale.

Peu fréquents : diminution du volume des seins.

Rares : hypertrophie clitoridienne, trouble de la spermatogenèse.

Troubles généraux

Rares : asthénie.

Investigations

Une élévation du glucagon plasmatique, une augmentation du LDL cholestérol, une diminution du HDL cholestérol affectant toutes les sous-fractions et une diminution des apolipoprotéines AI et AII ont été rapportées.

Une induction de l'acide aminolévulinique (ALA) synthétase hépatique.

Une réduction de la TBG et de la T4 avec augmentation de la T3 mais sans modification de la TSH ou de l'index de thyroxine libre (FTI).

Fréquents : prise de poids, augmentation isolée des taux de transaminases sériques.

Rares : Augmentation des globules rouges et des plaquettes ou diminution des globules blancs et des plaquettes.

Thrombose évolutive ou antécédents de maladie thrombo-embolique.

Porphyrie.

Insuffisance hépatique, hépatite chronique ou récente.

Insuffisance rénale ou cardiaque sévère (stade III ou IV NYHA).

Tumeur androgéno-dépendante.

Hémorragie génitale pathologique d'étiologie non précisée.

Grossesse : l'administration prolongée du danazol au-delà de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée .

Allaitement .

Administration concomitante de simvastatine .

Grossesse

L'utilisation du danazol en traitement prolongé à partir de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée.

En effet, du fait des propriétés androgéniques du danazol, des cas de virilisation du foetus féminin sont décrits pour des expositions intra-utérines le plus souvent à partir de la fin de la 8^e semaine d'aménorrhée et pour une durée de traitement prolongée. Rien de particulier n'a été décrit lors d'administrations brèves, ni lors d'administrations chez le foetus de sexe masculin.

En conséquence, si une grossesse débute pendant le traitement, celui-ci devra être arrêté.

En cas d'exposition fortuite en cours de grossesse, une surveillance échographique orientée sur les organes génitaux externes est recommandée.

Allaitement

Le danazol étant potentiellement virilisant pour l'enfant allaité, soit le traitement soit l'allaitement devront être arrêtés.

Il est peu probable qu'un surdosage aigu donne une réaction sévère immédiate. Néanmoins, la résorption du médicament sera réduite par du charbon activé et le patient devra être mis sous observation au cas où des réactions retardées surviendraient.

Associations déconseillées

Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) : effet diabétogène du danazol. Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

Statines : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté lors de l'administration concomitante de danazol et de statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante de danazol et de simvastatine est contre-indiquée .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Carbamazépine : augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage. Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Antivitamine K : augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou le système fibrinolytique. Contrôler plus fréquemment le taux de prothrombine et surveiller l'INR. Adapter la posologie de l'antivitamine K pendant et après l'arrêt du danazol.

Ciclosporine et tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et du tacrolimus par inhibition de leur métabolisme hépatique.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt, avec contrôle de la fonction rénale.

Le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué avant la prescription de DANATROL.

Ce médicament conserve une activité modérée de même type que la testostérone et peut donc provoquer des effets androgéniques irréversibles. Une méthode de contraception non hormonale efficace est recommandée.

Il faut être prudent lorsque le traitement doit être répété ou de longue durée (> 6 mois), du fait de l'absence de données de tolérance relatives à des traitements répétés dans le temps. Le danazol étant chimiquement proche des stéroïdes 17-alkylés, il faut tenir compte des risques hépatiques liés à l'exposition prolongée à ce produit : adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale hépatique, péliose hépatique et carcinome hépatique. L'arrêt de DANATROL s'impose dès l'apparition de complications tumorales hépatiques, même d'allure bénigne, en raison de leur évolution imprévisible.

DANATROL doit être arrêté en cas de survenue d'effets indésirables cliniquement significatifs, et particulièrement en cas de :

virilisation (tout retard dans l'arrêt du danazol augmente le risque d'effets androgéniques irréversibles) ;

oedème papillaire, céphalées, troubles visuels, ou autres signes ou symptômes d'hypertension intracrânienne ;

thrombose ou maladie thrombo-embolique ;

ictère, atteinte hépatique ou élévation des enzymes hépatiques ;

apparition ou augmentation de taille et/ou de nombre de nodules mammaires non caractérisés.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques, des interactions et des effets indésirables du danazol, une attention particulière doit être portée aux patients présentant :

une atteinte hépatique ;

une maladie rénale ;

une hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire ;

tout état pouvant être aggravé par une rétention hydrosodée ;

un diabète ;

une polyglobulie ;

une épilepsie ;

une dyslipidémie ;

des manifestations physiques virilisantes marquées lors de traitements stéroïdiens antérieurs ;

un état migraineux.

Des contrôles biologiques périodiques de la fonction hépatique, de la numération formule sanguine et des plaquettes sont à prévoir ainsi qu'une échographie hépatique et splénique bi-annuelle pour tout traitement dépassant 6 mois ou pour les traitements répétés.

Dans tous les cas, la dose minimale efficace du danazol devra être recherchée .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.