Résumé des caractéristiques du médicament - DAUNOXOME

DAUNOXOME est indiqué dans le traitement du sarcome de Kaposi cutanéo muqueux extensif ou viscéral, chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH (CD4 < 200/mm³).

DAUNOXOME est une préparation liposomale de daunorubicine formulée dans le but d'obtenir une sélectivité maximale de la daunorubicine pour les tumeurs solides in situ.

Dans la circulation générale, la forme galénique protège la daunorubicine encapsulée de toute dégradation chimique et enzymatique, elle minimise la fixation aux protéines et entraîne généralement une réduction de la capture de la substance par les tissus sains, ainsi que par le système non réticuloendothélial. Il est admis que le mécanisme spécifique en vertu duquel DAUNOXOME est à même de délivrer la daunorubicine aux tumeurs solides in situ est fonction d'une augmentation de la perméabilité du système vasculaire néoformé de la tumeur à certaines particules de dimensions comparables à celles de DAUNOXOME.

Ainsi, en raison d'une diminution du taux de liaisons non spécifiques aux tissus normaux et aux protéines plasmatiques, et en raison d'une extravasation sélective au sein du système vasculaire néoformé de la tumeur, les paramètres pharmacocinétiques de la daunorubicine évoluent favorablement vers une accumulation de DAUNOXOME dans les tissus tumoraux.

Une fois parvenues dans le milieu tumoral, les vésicules de DAUNOXOME pénètrent, intactes, dans les cellules tumorales. La daunorubicine est alors libérée peu à peu directement au sein des cellules où elle est en mesure d'exercer son activité antinéoplasique.

La daunorubicine liposomale présente un profil pharmacocinétique significativement différent de celui de la daunorubicine libre (non liposomale). DAUNOXOME a été administré par voie intraveineuse pendant environ 30 minutes sous forme d'une dose unique de 10, 20, 40, 60 ou 80 mg/m². Chez la plupart des patients, les profils pharmacocinétiques plasmatiques montrent une décroissance monoexponentielle, bien que l'on ait constaté dans certains cas une cinétique bi-exponentielle avec possibilité de phénomène de saturation.

A raison de 40 mg/m², le pic des concentrations plasmatiques oscillaient entre 14,8 et 22,0 µg/ml avec un pic plasmatique moyen de 18,0 µg/ml. A cette dose, la demi-vie terminale moyenne était de 4,0 heures et la clairance corporelle totale moyenne était de 10,5 ml/minute. Ces phénomènes se traduisaient par une aire moyenne sous la courbe plasmatique de 120 µg.h/ml.

Le métabolisme s'est révélé non significatif aux doses les plus faibles. A 60 mg/m² et plus, il a été constaté l'existence de trois métabolites, non encore identifiés.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été comparés aux valeurs publiées pour la daunorubicine libre (non liposomale). A la dose de 80 mg/m², le pic des concentrations plasmatiques variaient entre 33,4 et 52,3 µg/ml pour DAUNOXOME contre 0,40 µg/ml pour le produit de référence. A cette dose, les concentrations plasmatiques de DAUNOXOME accusaient une décroissance monoexponentielle avec une demi-vie terminale de 5,2 heures contre une demi-vie initiale de 0,77 heure et une demi-vie terminale de 55,4 heures pour la daunorubicine libre (non liposomale). La clairance moyenne était de 6,6 ml/min. pour DAUNOXOME contre 223 ml/min. pour la daunorubicine. Ces paramètres indiquent que DAUNOXOME induit une multiplication par 36 de 'aire moyenne sous la courbe l plasmatique par comparaison avec le produit de référence (375,3 contre 10,33 µg.h/ml).

Les études animales avec des modèles tumoraux murins ont démontré que DAUNOXOME est en mesure de décupler l'exposition de la tumeur à la daunorubicine par comparaison avec des doses équivalentes du produit de référence.

La vitesse d'accumulation de la daunorubicine dans les tissus tumoraux s'avère toutefois plus lente que pour la daunorubicine libre. On estime que cette différence est imputable à la lenteur du processus de diffusion par le biais du système vasculaire néoformé de la tumeur dans le compartiment extracellulaire. La substance à l'état libre étant capable d'atteindre rapidement l'équilibre, à partir de la circulation générale vers es sites de fixation non l spécifiques dans les tissus sains et néoplasiques. L'accumulation intra-tumorale de la daunorubicine délivrée par DAUNOXOME s'effectuant de façon progressive, il importe que DAUNOXOME reste présent dans la circulation générale à de fortes concentrations pendant des périodes prolongées. Les études animales ont mis en évidence ce phénomène en démontrant que les valeurs de l'AUC plasmatique de la daunorubicine étaient approximativement 200 fois supérieures pour DAUNOXOME que pour le produit de référence. Toutefois, contrairement au tissu tumoral, les valeurs de l'AUC pour les tissus sains n'étaient que modérément élevées chez les animaux traités par DAUNOXOME, par rapport à la daunorubicine libre. Abstraction faite des tissus réticuloendothéliaux (foie et rate, valeurs de l'AUC augmentées respectivement de 110 % et 60 %), l'accroissement de l'AUC oscillait entre 10 % pour le cœur et les poumons à 30 % pour les reins et l'intestin grêle.

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : infections graves (incluant septicémie, choc septique et pneumopathie), pouvant être parfois fatales.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée : des leucémies secondaires ont été rapportées avec la daunorubicine quand elle est utilisée en association avec d'autres antinéoplasiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées et vomissements.

Très fréquent : stomatites.

Très fréquent : douleurs abdominales et diarrhées.

Fréquence indéterminée : colite incluant entérocolite et entérocolite neutropénique (typhlite).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : insuffisance médullaire : une insuffisance médullaire est observée chez tous les patients traités par daunorubicine, pouvant aller jusqu'à une aplasie sévère dans une proportion variable de cas. Elle peut se compliquer d'infection sévère ou opportuniste.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent : alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : coloration rougeâtre des urines pendant 48 heures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : accès fébrile.

Fréquent : extravasation avec risque de nécrose : il faut interrompre la perfusion, aspirer le maximum de produit infiltré, faire un pansement froid, injecter éventuellement un corticoïde, appliquer éventuellement localement du DMSO : une surveillance quotidienne est nécessaire.

L'utilisation de cathéters ou de chambres implantables réduit ce risque.

Fréquence indéterminée : réaction de « rappel » en territoire irradié faite de douleurs et d'érythème pouvant durer plusieurs jours.

Affections cardiaques

Toxicité aiguë : elle survient dans les 48 heures.

Très fréquent : quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître.

Rare : myopéricardite aiguë d'apparition précoce.

Fréquence indéterminée : troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier, le plus souvent sans traduction clinique, ils ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.

Toxicité chronique : elle est corrélée à la dose cumulée administrée.

Fréquent : cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillance cardiaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduire au décès.

Prévention : la toxicité cardiaque peut être prévenue par :

La surveillance clinique.

La surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la performance ventriculaire échographique ou isotopique : ces examens doivent être effectués avant la première injection et répétés régulièrement, une altération significative fera interrompre le traitement.

Certains produits cardioprotecteurs permettraient de limiter les risques de toxicité.

Hypersensibilité à DAUNOXOME, à l'un des excipients ou à d'autres anthracyclines/anthracénédiones.

Allaitement.

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune .

La tolérance chez les femmes enceintes et allaitantes n'a pas été établie. Toutefois, il a été démontré que la daunorubicine, principe actif de DAUNOXOME, est susceptible d'altérer la fonction de la reproduction et a des effets tératogènes chez l'animal et qu'il existe par ailleurs un certain nombre d'arguments en faveur d'un risque fœtal chez l'homme. Par conséquent, dans l'ignorance de l'éventuelle nocivité pour le fœtus de l'administration en cours de grossesse, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme enceinte.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement.

L'expérience acquise avec les préparations anthracycliniques non liposomales suggère que la toxicité principale attendue lors d'un tel surdosage serait une myélosuppression. De plus, d'autres effets indésirables peuvent survenir sous une forme plus prononcée, comme la cardiomyopathie. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance étroite de la fonction médullaire et de la fonction cardiaque s'imposerait et tout effet indésirable sévère nécessiterait un traitement approprié.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccins contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne):

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Toxicité cardiaque

DAUNOXOME et les autres anthracyclines peuvent entraîner une toxicité cardiaque et en particulier une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie. La symptomatologie peut être soudaine et peut apparaître plusieurs semaines ou mois après l'arrêt du traitement. Les lésions cardiaques peuvent être irréversibles et de rares cas de décès ont été rapportés, habituellement chez des patients soumis à des facteurs de risque.

Le risque de toxicité cardiaque augmente avec la dose cumulative totale d'anthracyclines. Des précautions doivent donc être prises en cas de traitement antérieur par anthracyclines, traitement antérieur ou concomitant par une autre molécule cardiotoxique, chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires pré-existantes, chez ceux avec des antécédents d'irradiation médiastinale et chez les personnes âgées.

Des précautions doivent donc être prises lorsque DAUNOXOME est administré à ces patients.

DAUNOXOME ne doit être administré aux patients souffrant de maladies cardiovasculaires que lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque encouru.

L'expérience acquise chez les patients traités avec une forte dose de DAUNOXOME (supérieure à 60 mg/m²) pour des malignités autres que le sarcome de Kaposi indique que le risque de toxicité cardiaque est vraisemblablement plus élevé chez ces patients.

Surveillance cardiaque

Une surveillance étroite de la fonction cardiaque est essentielle chez les patients traités par DAUNOXOME.

La cardiomyopathie induite par les anthracyclines est habituellement associée à une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (LVEF) mesurée par échographie ou par scan en angiographie multiplane (MUGA). La mesure de la LVEF représente une méthode de surveillance de la fonction cardiaque plus spécifique que l'électrocardiographie (ECG).

Avant le début du traitement par DAUNOXOME, une ECG, une échocardiographie et une mesure de la LVEF doivent être effectuées chez tous les patients afin de fournir des valeurs de base. Ces tests doivent être répétés régulièrement durant le traitement. En outre, chez tous les patients, la LVEF doit être déterminée lorsque la dose cumulative atteint 320 mg/m², et par la suite à tous les 160 mg/m² afin d'identifier, le plus tôt possible, tout changement de la LVEF qui pourrait précéder une cardiomyopathie si le traitement par DAUNOXOME se poursuivait.

Chez les patients soumis à des facteurs de risque d'apparition d'une toxicité cardiaque due à DAUNOXOME et ceux recevant une forte dose de DAUNOXOME par cycle (par ex. 120 mg/m² ou plus), une diminution de la fonction cardiaque peut survenir à des doses cumulatives plus faibles de DAUNOXOME. Par conséquent, il convient d'envisager de déterminer la LVEF après chaque cycle de traitement et avant toute administration supplémentaire de DAUNOXOME.

Des changements transitoires au niveau de l'ECG, tels qu'un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment ST ou des arythmies bénignes ne sont pas considérés comme des indications suffisantes pour interrompre DAUNOXOME. Une réduction de l'onde QRS est davantage considérée comme indicative d'une toxicité cardiaque.

Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée et/ou que la LVEF a diminué significativement par rapport aux valeurs préalables au traitement (ex. 20 % de diminution) et/ou que la LVEF est plus faible que la valeur attendue (ex. < 45 %), le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques de lésions cardiaques irréversibles.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par DAUNOXOME en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'insuffisance cardiaque.

Toxicité hématologique

DAUNOXOME est un myélosuppresseur. L'effet le plus significatif est habituellement une neutropénie, pouvant être persistante et sévère. Une anémie et une thrombocytopénie peuvent également survenir, mais sont généralement moins marquées. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée avant chaque dose et fréquemment pendant la durée du traitement par DAUNOXOME.

Une toxicité hématologique peut nécessiter une réduction de la dose de DAUNOXOME, son interruption ou un ajournement du traitement. Le facteur de stimulation de la lignée granulocytaire G-CSF a été utilisé pour traiter des patients neutropéniques.

Des précautions doivent être prises en cas d'association de DAUNOXOME avec d'autres agents ayant des propriétés myélosuppressives.

Réactions au site d'injection

Des précautions particulières doivent être prises afin d'assurer l'absence d'extravasation de DAUNOXOME durant l'administration. Une administration paraveineuse peut conduire à un érythème, une douleur et une tuméfaction au site d'infiltration dans les tissus. Ces effets sont en général transitoires et disparaissent dans les 6 mois. Néanmoins, une nécrose tissulaire localisée doit être considérée comme une conséquence possible de l'extravasation.

En cas d'apparition de quelconque signe ou symptôme d'extravasation (ex. picotements, érythème), la perfusion doit être immédiatement interrompue et recommencée dans une autre veine. Il n'est pas conseillé de prendre une mesure quelconque susceptible d'entraîner la libération du principe actif à partir des liposomes (comme l'application de glace ou de corticostéroïdes, une instillation d'antidotes locaux, une compression locale etc.).

Réactions aiguës associées à la perfusion

Des réactions aiguës associées à la perfusion ont été rapportées chez des patients traités par DAUNOXOME. Les symptômes comprennent typiquement une douleur dorsale, des flushs, une striction thoracique et une dyspnée. Ces réactions causées par la perfusion peuvent survenir durant la première exposition à DAUNOXOME ou durant une ré-exposition d'un patient déjà traité sans incident. Les réactions associées à la perfusion surviennent généralement pendant les 10 premières minutes de la perfusion et cèdent au ralentissement ou à l'interruption de cette dernière. Des réactions anaphylactiques, ont été rapportées.

Précautions générales

Des leucémies secondaires ont été rapportées après un traitement par anticancéreux . En conséquence, tout patient traité par la daunorubicine doit faire l'objet d'une étroite surveillance hématologique, même à distance de l'arrêt du traitement.