Résumé des caractéristiques du médicament - DIAZEPAM

Urgences neuro-psychiatriques

traitement d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant,

crise d'angoisse paroxystique,

crise d'agitation,

delirium tremens.

Pédiatrie

traitement d'urgence par voie rectale des crises convulsives du nourrisson et de l'enfant.

Anesthésie

prémédication à l'endoscopie,

induction et potentialisation de l'anesthésie.

Autre indication

tétanos.

Le diazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

myorelaxante,

anxiolytique,

sédative,

hypnotique,

anticonvulsivante,

amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Absorption

Après une prise orale, le diazépam est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 90 minutes environ. L'absorption est retardée et est diminuée lorsqu'il est administré avec un repas modérément gras. En présence de nourriture, les temps de latence moyens sont d'approximativement 45 minutes par rapport à 15 minutes lorsque le sujet est à jeun. On note également une augmentation du temps moyen d'obtention des concentrations maximales, qui passe à environ 2,5 heures en présence de nourriture, comparé à 1,25 heure à jeun. Cela se traduit par une diminution moyenne de 20 % de la C_max en plus d'une diminution de l'ASC de 27 % (intervalle de 15 % à 50 %) lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

Distribution

Le diazépam et ses métabolites sont fortement liés aux protéines plasmatiques (diazépam : 98 %). Le diazépam et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et sont également présents dans le lait maternel à des concentrations environ 10 fois inférieures à celle du plasma maternel . Le volume de distribution apparent est de 1 à 2 L/kg.

Métabolisme

Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l'oxazépam.

Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L'oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison.

La demi-vie pour le métabolisme N-déméthyldiazépam, qui est biologiquement actif, est de 2 à 4 jours.

Élimination

La baisse du profil de concentration plasmatique en fonction du temps après une administration orale est biphasique, une phase initiale de distribution rapide et importante étant suivie d'une phase d'élimination terminale prolongée (demi-vie jusqu'à 48 heures). La demi-vie d'élimination terminale du métabolite actif N-déméthyldiazépam peut atteindre 100 heures. Le diazépam et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans l'urine, sous leurs formes conjuguées, et 10 % environ sont excrétés dans les selles. La clairance du diazépam est de 20 à 30 ml/min.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez le nouveau-né, les personnes âgées et les patients atteints d'une maladie hépatique. En présence d'une insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam n'est pas modifiée de façon sensible sur le plan clinique.

Chez les patients âgés, la demi-vie est environ deux fois supérieure aux estimations correspondantes chez les sujets plus jeunes.

Patients en surpoids

Plusieurs études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques sont modifiés chez les patients en surpoids par rapport à ceux qui ont un poids normal. Lors d'une étude dans laquelle les participants ont reçu 2 mg de diazépam le soir pendant 30 jours, l'accumulation a été retardée et la demi-vie de la quantité de diazépam accumulée chez les sujets obèses était allongée par rapport aux personnes ayant un poids normal (7,8 jours contre 3,1 jours). La quantité accumulée du métabolite actif déméthyldiazépam était aussi considérablement augmentée. La demi-vie d'élimination plasmatique pour le diazépam a été prolongée jusqu'à 82 heures chez les participants en surpoids. L'altération des paramètres pharmacocinétiques dans le cas du traitement au long cours des patients en surpoids est probablement due au volume de distribution.

Ces données suggèrent que les patients en surpoids nécessitent une période de traitement significativement plus longue que les patients ayant un poids normal, avant que l'effet maximal du médicament ne soit obtenu lors d'un traitement prolongé. De même, l'effet thérapeutique et les effets indésirables, y compris les symptômes de sevrage, peuvent se produire pendant des périodes plus longues après l'interruption du traitement à plus long terme des patients en surpoids.

Somnolence, émotions engourdies, baisse de la vigilance, confusion mentale, fatigue, céphalées, étourdissements, faiblesse musculaire, ataxie ou vision double surviennent essentiellement au début du traitement, mais ils disparaissent généralement avec la poursuite de celui-ci. Des états confusionnels peuvent apparaître chez les patients âgés aux doses élevées. Il existe un risque accru de chutes et des fractures qui en découlent chez les patients âgés traités par benzodiazépines.

Une augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique a été rapportée, en particulier chez l'enfant.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir aux posologies thérapeutiques, ce risque augmentant avec les posologies plus importantes. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .

Dépendance

Un traitement chronique (même à doses thérapeutiques) peut donner lieu à l'apparition d'une dépendance physique et psychique : l'arrêt du traitement pet entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond . Des cas d'abus de benzodiazépines ont été rapportés.

Les fréquences des effets indésirables sont classées conformément à la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

¹ Connu pour se produire avec l'utilisation de benzodiazépines ou d'agents semblables aux benzodiazépines. Ces effets peuvent être assez graves. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les sujets âgés. Le diazépam doit être interrompu en cas de survenue de ces symptômes .

² Une dépression pré-existante peut être dévoilée au cours d'un traitement par benzodiazépine.

³ Peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant aux doses plus élevées. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .

⁴ La probabilité et le degré de sévérité des symptômes de sevrage dépendent de la durée du traitement, de la dose et du degré de dépendance.

DIAZEPAM ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant :

Myasthénie grave.

Syndrome d'apnée du sommeil.

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance respiratoire sévère.

Intoxication aiguë par d'autres substances actives ayant un effet sur le SNC (par ex., hypnotiques, analgésiques, antidépresseurs, antipsychotiques).

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né.

Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation du diazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription du diazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par diazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Dans tous les cas de surdosage, il convient d'évaluer si plusieurs agents sont impliqués, par exemple, dans une tentative de suicide. Les symptômes de surdosage sont plus prononcés en présence d'alcool ou de drogues entraînant une dépression du système nerveux central.

Symptômes

Les symptômes d'un léger surdosage comprennent : somnolence, confusion mentale et léthargie. Dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure : ataxie, dysarthrie, hypotension et hypotonie. Un surdosage sévère peut donner lieu à une dépression circulatoire et respiratoire d'origine centrale (cyanose, perte de connaissance conduisant à une insuffisance respiratoire, arrêt cardiaque) et coma. Il est alors nécessaire d'admettre le patient en unité de soins intensifs. Dans la phase de récupération après un surdosage, une agitation importante a été rapportée.

Traitement

Après un surdosage par des benzodiazépines à prise orale, il est possible d'envisager d'induire les vomissements (dans l'heure qui suit le surdosage) si le patient est conscient ou de procéder à un lavage gastrique tout en veillant à protéger les voies respiratoires si le patient est inconscient. Du charbon activé peut être administré pour réduire l'absorption dans les premiers stades de l'intoxication. Les autres traitements doivent être administrés en fonction des symptômes et des besoins. Une attention particulière doit être prêtée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire à l'unité de soins intensifs.

Le recours au flumazénil, un antagoniste spécifique du récepteur des benzodiazépines, peut être envisagé pour l'inversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines. Le flumazénil doit uniquement être administré sous surveillance étroite. Étant donné la courte demi-vie du flumazénil, les symptômes d'empoisonnement à la benzodiazépine peuvent se manifester à nouveau après une courte période. Il demeure donc essentiel de surveiller attentivement l'état clinique du patient. Pour certains groupes de patients, le traitement par flumazénil est susceptible d'être utile, en particulier pour ce qui est d'éviter la nécessité de recourir à la respiration artificielle. Ceci s'applique par exemple aux patients ayant des affections respiratoires préexistantes ou risquant de présenter une insuffisance respiratoire, aux patients âgés et aux enfants.

Le flumazénil est destiné à être utilisé en traitement adjuvant, et non en remplacement d'une prise en charge adéquate d'un surdosage par benzodiazépine.

Il convient de prêter attention à l'induction de symptômes de sevrage et de convulsions, en particulier dans le cas des utilisateurs de longue date de benzodiazépines, et au risque d'empoisonnement mixte par des agents qui abaissent le seuil convulsivant (par ex., antidépresseurs tricycliques).

Interactions pharmacodynamiques

Si le diazépam est utilisé avec d'autres agents à action centrale, il convient de prendre soigneusement en considération la pharmacologie des agents employés, en particulier avec les composés susceptibles de potentialiser l'effet du diazépam ou dont l'effet est susceptible d'être potentialisé par le diazépam. Il s'agit notamment des neuroleptiques, des anxiolytiques/sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs, des anticonvulsivants, des antihistaminiques à action sédative, des antipsychotiques, des anesthésiques pour l'anesthésie générale et des analgésiques narcotiques. Cette utilisation concomitante risque de majorer les effets sédatifs et de provoquer une dépression des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. L'utilisation concomitante d'analgésiques narcotiques risque de favoriser une dépendance psychique due à la majoration des effets euphorigènes.

Associations déconseillées

Alcool

Il ne faut pas consommer d'alcool pendant un traitement par diazépam en raison des effets inhibiteurs additifs sur le SNC et de la majoration des effets sédatifs .

Opiacés

L'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opiacés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC. La posologie et la durée des traitements concomitants doivent être limitées .

Phénobarbital

Mécanisme : majoration de l'inhibition du SNC.

Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire.

Clozapine

Mécanisme : synergie pharmacodynamique.

Effet : hypotension sévère, dépression respiratoire, perte de connaissance et arrêt respiratoire et/ou cardiaque potentiellement fatal. L'utilisation concomitante est donc déconseillée et doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Théophylline

Mécanisme : un mécanisme hypothétique est la liaison compétitive de la théophylline aux récepteurs de l'adénosine dans le cerveau.

Effet : neutralisation des effets pharmacodynamiques du diazépam, par exemple, réduction de la sédation et des effets psychomoteurs.

Myorelaxants (suxaméthonium, tubocurarine)

Mécanisme : potentiel antagonisme pharmacodynamique.

Effet : intensité modifiée du blocage neuro-musculaire

Interactions pharmacocinétiques

Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l'oxazépam. Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L'oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison. Les inhibiteurs du CYP3A4 et /ou du CYP2C19 peuvent entraîner des augmentations de la concentration en diazépam tandis que les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le millepertuis et certains antiépileptiques peuvent entraîner des diminutions importantes de la concentration plasmatique du diazépam

Associations déconseillées

Inducteurs

Rifamycines (rifampicine)

Mécanisme : la rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4 et elle augmente considérablement le métabolisme hépatique et la clairance du diazépam. Dans une étude menée chez des sujets sains recevant 600 mg ou 1,2 g par jour de rifampicine pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été augmentée d'un facteur 4 environ. L'administration concomitante de rifampicine donne lieu à des diminutions importantes de la concentration en diazépam.

Effet : réduction de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante de rifampicine et de diazépam doit être évitée.

Carbamazépine

Mécanisme : la carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Ceci peut aboutir à une clairance plasmatique jusqu'à trois fois plus élevée et à une demi-vie plus courte du diazépam.

Effet : réduction de l'effet du diazépam.

Phénytoïne

Mécanisme - effet sur le diazépam : la phénytoïne est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam.

Mécanisme - effet sur la phénytoïne : le métabolisme de la phénytoïne peut être augmenté ou diminué ou rester non modifié par le diazépam de façon imprévisible.

Effet sur le diazépam : réduction de l'effet du diazépam.

Effet sur la phénytoïne : augmentation ou réduction de la concentration sérique de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées plus attentivement lorsque le diazépam est ajouté ou lorsqu'il est arrêté.

Phénobarbital

Mécanisme : le phénobarbital est un inducteur connu du CYP3A4 et il augmente le métabolisme hépatique du diazépam.

Effet : réduction de l'effet du diazépam.

Inhibiteurs

Agents antiviraux (atazanavir, ritonavir, délavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)

Mécanisme : les agents antiviraux peuvent inhiber la voie métabolisme du CYP3A4 pour le diazépam

Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire. L'utilisation concomitante doit donc être évitée.

Azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)

Mécanisme : augmentation des concentrations plasmatiques de benzodiazépines, due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4 et/ou du CYP2C19.

Fluconazole : l'administration concomitante avec 400 mg de fluconazole au premier jour et avec 200 mg au deuxième jour a augmenté d'un facteur 2,5 l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et a allongé la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 73 heures.

Voriconazole : une étude menée chez des sujets sains a établi que 400 mg de voriconazole administrés deux fois par jour au premier jour et 200 mg administrés deux fois par jour au deuxième jour entraînaient une augmentation d'un facteur 2,2 de l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et allongeait la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 61 heures.

Effet : risque accru d'effets indésirables et de toxicité de la benzodiazépine. L'utilisation concomitante doit être évitée ou la dose de diazépam doit être réduite.

Fluvoxamine

Mécanisme : la fluvoxamine inhibe le CYP3A4 et le CYP2C19, ce qui donne lieu à l'inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. L'administration concomitante de fluvoxamine entraîne une augmentation de la demi-vie et une augmentation d'environ 190 % des concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam.

Effet : somnolence, diminution des performances psychomotrices et de la mémoire. Il faut utiliser de préférence des benzodiazépines qui sont métabolisées par une voie non oxydative.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Inducteurs

Corticoïdes

Mécanisme : l'utilisation chronique des corticoïdes peut entraîner une augmentation du métabolisme du diazépam en raison de l'induction de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ou des enzymes responsables de la glucuroconjugaison.

Effet : réduction des effets du diazépam.

Inhibiteurs

Cimétidine

Mécanisme : la cimétidine inhibe le métabolisme hépatique du diazépam, ce qui réduit sa clairance et prolonge sa demi-vie. Dans une étude portant sur l'administration de 300 mg de cimétidine quatre fois par jour pendant 2 semaines, la concentration plasmatique combinée du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam, s'est révélée être augmentée de 57 %, mais cela n'a eu aucun effet sur les temps de réaction et les autres tests moteurs et intellectuels.

Effets : augmentation de l'action du diazépam et du risque de somnolence. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.

Oméprazole

Mécanisme : l'oméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'oméprazole prolonge la demi-vie d'élimination du diazépam et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 30 à 120 %. Cet effet est constaté chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les métaboliseurs lents, présentant une faible clairance du diazépam.

Effets : augmentation de l'action du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.

Ésoméprazole

Mécanisme : l'ésoméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'administration concomitante avec l'ésoméprazole prolonge la demi-vie et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 80 %.

Effet : Augmentation de l'effet du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.

Isoniazide

Mécanisme : l'isoniazide inhibe les voies métaboliques du CYP2C19 et du CYP3A4 pour le diazépam. L'administration concomitante de 90 mg d'isoniazide deux fois par jour pendant 3 jours a entraîné un allongement de la demi-vie d'élimination du diazépam et une augmentation de 35 % de la concentration plasmatique (ASC) du diazépam.

Effet : augmentation de l'effet du diazépam.

Itraconazole

Mécanisme : augmentation de la concentration plasmatique du diazépam due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4. Dans une étude menée chez des sujets sains, un traitement par 200 mg d'itraconazole par jour pendant 4 jours a augmenté d'environ 15 % l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam. Toutefois, les tests de performances psychomotrices n'ont pas pu mettre en évidence d'interaction clinique significative.

Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.

Fluoxétine

Mécanisme : la fluoxétine inhibe le métabolisme du diazépam par l'intermédiaire de la voie du CYP2C19 et d'autres voies, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance du diazépam.

Effet : augmentation de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante doit faire l'objet d'une surveillance étroite.

Disulfiram

Mécanisme : diminution du métabolisme du diazépam donnant lieu à un allongement de la demi-vie et à une augmentation de la concentration plasmatique du diazépam. L'élimination des métabolites N-déméthyl du diazépam est ralentie, ce qui risque de donner lieu à des effets sédatifs marqués.

Effet : risque accru d'inhibition du SNC, tel que sédation.

Contraceptifs oraux

Mécanisme - effet sur le diazépam : inhibition du mécanisme oxydatif du diazépam.

Mécanisme - effet sur les contraceptifs oraux : l'administration concomitante de diazépam et de contraceptifs oraux combinés s'est révélée entraîner des saignements intermenstruels. Le mécanisme de cette réaction n'est pas connu.

Effet sur le diazépam : augmentation des effets du diazépam.

Effet sur les contraceptifs oraux : des saignements intermenstruels ont été rapportés, mais pas d'échecs du traitement contraceptif.

Jus de pamplemousse

Mécanisme : on pense que le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et qu'il augmente la concentration plasmatique de diazépam. La C_max est multipliée par 1,5 et l'ASC, par 3,2.

Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.

Autres

Cisapride

Mécanisme : absorption accélérée du diazépam.

Effet : augmentation passagère des effets sédatifs du diazépam administré par voie orale.

Lévodopa

Mécanisme : non connu.

Effet : l'utilisation concomitante avec le diazépam a entraîné une diminution des effets de la lévodopa dans un faible nombre de cas.

Acide valproïque

Mécanisme : le valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme.

Effet : augmentation des concentrations sériques de diazépam.

Kétamine

Mécanisme : le diazépam inhibe de façon compétitive le métabolisme de la kétamine du fait de processus oxydatifs similaires. Un traitement préalable au diazépam entraîne un allongement de la demi-vie de la kétamine, ce qui a pour effet de potentialiser l'effet de celle-ci.

Effet : augmentation de la sédation.

Mises en garde

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement principal d'une psychose.

En raison de la présence d'acide benzoïque et de benzoate de sodium, ce médicament augmente la bilirubinémie par déplacement de la bilirubine conjuguée à l'albumine ce qui peut accroître le risque d'ictère chez le nouveau-né. Cet ictère peut évoluer vers un ictère nucléaire, stade avancé de l'atteinte cérébrale chez le nouveau-né suite au dépôt de bilirubine non conjuguée dans le cerveau.

Ce médicament contient 31,4 mg d'alcool benzylique par ampoule de 2 mL.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue.

Risque accru en raison d'accumulation chez le jeune enfant (moins de 3 ans), il ne doit pas être utilisé plus d'une semaine.

En raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique), des précautions doivent être prises chez la femme enceinte et allaitante, chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale

Ce médicament contient 10 % de vol d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 320 mg à la dose maximale usuelle de 20 mg chez l'adulte, ce qui équivaut à 8,5 ml de bière ou 3,5 ml de vin par dose. L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par ampoule de 2 ml, c'est-à-dire sans sodium.

Utilisation concomitante d'alcool / agents dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de diazépam et d'alcool (éthanol) (boisson alcoolisée ou médicaments contenant de l'alcool) et/ou de dépresseurs du système nerveux central doit être évitée.

Cette association est susceptible d'augmenter les effets cliniques du diazépam, pouvant entrainer une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire, importante sur le plan clinique .

Prévention des convulsions fébriles chez l'enfant

La présence d'une somnolence ou d'une hypotonie doivent faire rechercher une infection du système nerveux central avant de l'attribuer au diazépam.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique .

Le risque de pharmacodépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Le risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont été rapportés, notamment chez des patients abusant d'autres substances médicamenteuses ou non. DIAZEPAM RENAUDIN10 mg/2 mL, solution injectable doit être utilisé avec extrême précaution chez les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y compris alcoolique.

SEVRAGE

Une fois qu'une dépendance physique s'est installée, l'arrêt brutal du traitement entrainera un phénomène de sevrage et de rebond.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, diarrhée, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il est important d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courte durée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester à l'arrêt du traitement par la réapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d'anxiété et d'insomnie qui avait motivés le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Ce phénomène peut s'accompagner d'autres réactions, comme des modifications de l'humeur, une anxiété, des troubles du sommeil, et une nervosité. Comme le risque de phénomènes de rebond/ sevrage est plus élevé après l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la posologie.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

L'amnésie peut être associée à un comportement anormal.

Cette amnésie peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose.

TROUBLES DU COMPORTEMENT ET REACTIONS PARADOXALES

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité, agressivité, colère,

idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

désinhibition avec impulsivité,

euphorie, irritabilité,

amnésie antérograde,

suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inhabituel pour le patient,

comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez l'enfant et le sujet âgé.

Insuffisance hépatique légère à modérée

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, aigue ou chronique car elles peuvent contribuer à la survenue d'épisodes d'encéphalopathie hépatique chez l'insuffisant hépatique sévère . Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lors de l'administration de diazépam chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire .

SUJET âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Il convient d'utiliser la plus faible dose possible chez le sujet âgé (la moitié de la dose recommandée chez l'adulte par exemple).

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

POPULATION PEDIATRIQUE

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible. L'utilisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle.

La tolérance et l'efficacité du diazépam n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 mois. Par conséquent, DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable doit être utilisé avec une extrême prudence chez ces patients et uniquement en cas d'absence d'alternatives thérapeutiques.

SUJET âgé, INSUFFISANT RÉNAL OU INSUFFISANT HÉPATIQUE LÉGER A MODÉRÉ

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, à la plus faible dose possible (de moitié par exemple) .

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).