Résumé des caractéristiques du médicament - DROSPIBEL

Contraception orale.

La décision de prescrire DROSPIBEL doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à DROSPIBEL en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

Indice de Pearl pour échec de la méthode: 0,11 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,60).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente): 0,31 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral: 0,91).

L'effet contraceptif de DROSPIBEL, comprimé pelliculé repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

DROSPIBEL, comprimé pelliculé est un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activité anti-minéralocorticoïde de DROSPIBEL, comprimé pelliculé entraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.

Drospirénone:

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à la CBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Métabolisme

Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée par ouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone tous deux formés sans implication du cytochrome P450. La drospirénone est peu métabolisée par le cytochrome P450 3A4; in vitro elle inhibe cette enzyme ainsi que le cytochrome P450 1A1, le cytochrome P450 2C9 et le cytochrome P450 2C19.

Elimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet sur l'insuffisance rénale:

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr, 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr, 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique:

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution de la clairance de la drospirénone ne s'est pas traduite par une différence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques:

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Ethinylestradiol:

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison pré-systémique et d'un premier passage est d'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets traités alors qu'aucun changement n'est observé chez les témoins.

Distribution

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases: la phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98,5 %); il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG (Corticoid binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol est soumis à une conjugaison pré-systémique dans l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg.

Elimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle de traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2,0 à 2,3.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de l'association drospirénone et éthinylestradiol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit par fréquence les effets indésirables selon la classification système-organe MedDRA.

Classification Système-Organe	Fréquence des effets indésirables
	Fréquent ≥1/100 à <1/10	Peu fréquent ≥1/1000 à <1/100	Rare ≥1/10000 à <1/1000
Infections et infestations		Candidose, Herpes simplex
Affections du système immunitaire		Réaction allergique	Asthme
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques	Labilité émotionnelle	Dépression, Nervosité, Troubles du sommeil
Affections du système nerveux	Céphalées	Paresthésie, Vertiges
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Hypoacousie
Affections oculaires		Vision anormale
Affections cardiaques		Extrasystoles, Tachycardie
Affections vasculaires		Hypertension, Hypotension, Migraine, Varices	Thromboembolie veineuse (TEV) Thromboembolie artérielle (TEA)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Pharyngite
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales	Nausées, Vomissements, Gastroentérite, Diarrhée, Constipation, Troubles gastro-intestinaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné	Angiœdème, Alopécie, Eczéma, Prurit, Rash, Peau sèche, Séborrhée, Troubles cutanés	Erythème noueux, Erythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur du cou, Douleur aux extrémités, Crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Cystite
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleurs mammaires, Augmentation du volume mammaire, Sensibilité mammaire, Dysménorrhée, Métrorragie	Cancer du sein, Maladie fibrokystique, Galactorrhée, Kyste ovarien, Bouffées de chaleur, Troubles menstruels, Aménorrhée, Ménorragie, Candidose vaginale, Vaginite, Ecoulement vaginal, Troubles vulvovaginaux, Sécheresse vaginale, Douleurs pelviennes, Frottis cervical douteux (test de Papanicolaou), Diminution de la libido
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Œdème, Asthénie, Douleur, Soif excessive, Hypersudation
Investigations	Prise de poids	Perte de poids

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Description de certains effets indésirables particuliers

:

accidents thromboemboliques veineux ;

accidents thromboemboliques artériels ;

hypertension ;

tumeurs hépatiques ;

survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les contraceptifs oraux n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique ;

chloasma ;

perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt de la contraception orale jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique ;

survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogènes chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral reste inconnue.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée .

Risque élevé de thrombo veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires § hypertension artérielle sévère § dyslipoprotéinémie sévère

Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

Insuffisance rénale sévère ou aiguë.

Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple: organes génitaux ou seins).

Saignements vaginaux d'origine inconnue.

DROSPIBEL est contre-indiqué en administration concomitante avec les médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir .

Grossesse

DROSPIBEL n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous DROSPIBEL, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un contraceptif a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement . D'après ces données chez l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des contraceptifs oraux pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l'homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l'association drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de DROSPIBEL sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de DROSPIBEL .

Allaitement

Les contraceptifs hormonaux pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs oraux peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec DROSPIBEL 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants: nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

NB: l'information relative à la prescription des médicaments associés doit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

Effets d'autres médicaments sur DROSPIBEL 0,03 mg / 3 mg, comprimé pelliculé:

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et qui peuvent induire des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut se produire dès les premiers jours de traitement. En général, l'induction enzymatique maximale est observée au bout de quelques semaines de traitement. Cependant, cet effet peut ensuite se prolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement

Traitement de courte durée

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament inducteur enzymatique doivent utiliser temporairement, en plus de leur contraception orale, une méthode contraceptive mécanique complémentaire. Cette méthode de contraception mécanique doit être utilisée pendant toute la durée de ce traitement et jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement. Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin de la plaquette du contraceptif oral, la plaquette suivante doit être commencée sans respecter l'intervalle d'arrêt habituel.

Traitement à long terme:

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Les substances augmentant la clairance des CHCs (diminuant l'efficacité des CHCs par induction enzymatique), telles que : les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, et les médicaments contre le VIH (par exemple ritonavir, névirapine, efavirenz) et aussi de façon possible avec, le felbamate, la griséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate et les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, plante médicinale).

Les substances ayant des effets variables sur la clairance des CHCs :

De nombreux médicaments utilisés dans le traitement du VIH tels que les inhibiteurs de la protéase, et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non-nucléosidique, les inhibiteurs de l'hépatite C, administrés en même temps que les CHCs, peuvent augmenter ou réduire la concentration plasmatique en oestrogènes ou en progestatif. Ces effets sont cliniquement significatifs dans certains cas.

Par conséquent, la prescription d'un traitement du VIH/Hépatite C avec un CHC doit se faire en tenant compte des potentielles interactions et des recommandations. En cas de doute, il convient d'utiliser une méthode contraceptive mécanique supplémentaire chez les femmes traitées par des inhibiteurs de la protéase ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidique.

Substances diminuant la clairance des CHCs (inhibiteurs enzymatiques) :

Les potentielles interactions avec les inhibiteurs enzymatiques n'ont pas d'effet clinique connu.

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques des oestrogènes, du progestatif ou des deux substances.

Dans une étude à dose multiple, l'association de drospirénone 3mg / éthinylestradiol 0,02 mg /jour et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole administré pendant 10 jours, augmente l'ASC (0-24h) de la drospirénone et de l'éthinylestradiol, de 2,7 fois et de 1,4 fois respectivement.

Il a été démontré que des doses d'étoricoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent respectivement de 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol lorsqu'il est adminsitré simultanément à un contraceptif combiné contenant 0,035 mg déthinylestradiol.

Les principaux métabolites sanguins de la drospirénone n'impliquent en général pas le cytochrome P450. Les inhibiteurs de ce système enzymatique ne devraient donc pas avoir d'influence sur le métabolisme de la drospirénone.

Effets de DROSPIBEL 0,03 mg / 3 mg, comprimé pelliculé sur d'autres médicaments :

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

Des études d'interaction in vivo réalisées sur des femmes utilisant de l'oméprazole, de la simvastatine ou du midazolam marqués, laissent supposer qu'une interaction de la drospirénone administrée à la dose de 3 mg avec des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, conduisant ainsi à une augmentation faible (ex : théophylline) ou modérée (ex : tizanidine) de leur concentration plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante avec les médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d'élévation des ALAT . Les utilisatrices de DROSPIBEL doivent donc changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement avec cette association de médicaments. DROSPIBEL pourra être repris 2 semaines après l'arrêt du traitement avec cette association de médicaments

Autres formes d'interactions :

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de drospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de DROSPIBEL 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée. Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.