Résumé des caractéristiques du médicament - DUODOPA

Traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations motrices et hyperkinésie ou dyskinésie sévères et répondant à la lévodopa, lorsque les associations disponibles d'antiparkinsoniens n'ont pas donné de résultats satisfaisants.

Le traitement par perfusion entérale avec DUODOPA réduit les fluctuations motrices et diminue le temps « OFF » pour les patients à un stade avancé de la maladie de Parkinson recevant depuis de nombreuses années un traitement à base de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase sous la forme de comprimés. Les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies sont réduites grâce à une moindre variabilité des concentrations plasmatiques de lévodopa par rapport à la lévodopa/carbidopa orale, ce qui permet un traitement dans une fenêtre thérapeutique étroite. L'effet thérapeutique sur les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies s'obtient souvent au cours de la première journée de traitement.

Absorption

DUODOPA est administré via une sonde introduite directement dans le duodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacement au niveau de l'intestin par l'intermédiaire d'un système de transport des acides aminés à haute capacité. La biodisponibilité absolue de la lévodopa à partir de la lévodopa/carbidopa orale en comprimés à libération immédiate est comprise entre 84 % et 99 %. Une analyse pharmacocinétique de la population inter-études a suggéré que la biodisponibilité de la lévodopa donnée sous forme de DUODOPA est comparable à celle de la lévodopa donnée sous forme de lévodopa/carbidopa orale (100/25 mg) en comprimés.

Dans une étude de phase I, l'administration intrajéjunale de DUODOPA a permis d'atteindre rapidement les taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopa et a maintenu des taux de lévodopa constants sur toute la durée de la perfusion. Après la fin de la perfusion, les taux de lévodopa ont diminué rapidement (Figure 1). La variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa à partir de la 2^e heure et jusqu'à la 16^e heure après le début de la perfusion a été faible (13 %).

Figure 1. Courbe des concentrations plasmatiques de lévodopa (moyenne ± écart type) en fonction du temps avec une perfusion de DUODOPA de 16 heures

Dans une étude de phase III de DUODOPA en double aveugle, contrôlée contre un produit actif, la variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa a été moindre chez les patients traités par DUODOPA (21 %) comparativement aux patients traités par la lévodopa/carbidopa orale en comprimés encapsulés à 100/25 mg (67 %).

Distribution

La lévodopa est administrée conjointement avec de la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, ce qui augmente la biodisponibilité de la lévodopa et en diminue la clairance. La clairance et le volume de distribution sont respectivement de 0,3 l/h/kg et de 0,9 à 1,6 l/kg pour la lévodopa lorsqu'elle est associée à un inhibiteur de la décarboxylase. Le coefficient de partage entre les globules rouges pour la lévodopa et le plasma est d'environ 1. La fixation de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable (environ 10 %-30 %). La lévodopa est transportée jusque dans le cerveau par le mécanisme de transport des acides aminés volumineux neutres.

La fixation de la carbidopa aux protéines plasmatiques est d'environ 36 %. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation et élimination

En cas d'administration avec la carbidopa, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de l'ordre de 1,5 heure. La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont excrétés principalement dans les urines. II y a quatre voies métaboliques connues, mais la lévodopa est principalement éliminée par les voies métaboliques enzymatiques de l'acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). Les autres voies du métabolisme sont la transamination et l'oxydation. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine par l'intermédiaire de l'AAAD est la voie enzymatique majeure en l'absence d'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique. Lors de l'administration conjointe de lévodopa et de carbidopa, l'enzyme décarboxylase est inhibée de telle sorte que c'est le métabolisme via la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) qui devient la voie métabolique dominante. La O-méthylation de la lévodopa par la COMT aboutit à la formation de 3-O-méthyldopa.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique). Ces 2 métabolites sont éliminés principalement dans les urines sous forme inchangée ou sous forme glucuronoconjuguée. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale. La demi-vie d'élimination de la carbidopa est d'environ 2 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les diminutions des fluctuations de la concentration plasmatique de lévodopa diminuent les fluctuations de la réponse au traitement. La dose nécessaire de lévodopa varie considérablement dans la maladie de Parkinson à un stade avancé et il importe d'ajuster individuellement la dose sur la base de la réponse clinique. Aucun phénomène de tolérance ou de dépendance avec le temps n'a été observé pour DUODOPA.

Les effets indésirables liés au médicament qui surviennent fréquemment avec le système DUODOPAincluent les nausées et les dyskinésies.

Les effets indésirables liés au dispositif et à l'intervention chirurgicale qui surviennent fréquemment avec le système DUODOPAincluent : douleur abdominale, complications liées à l'insertion du dispositif, formation excessive de tissu de granulation, érythème du site d'incision, infection de la plaie postopératoire, écoulement postopératoire, douleur opératoire et réaction au site opératoire.

La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés au début des études, à la suite de la réalisation de la gastrostomie endoscopique percutanée et se sont produits au cours des 28 premiers jours.

Effets indésirables rapportés avec DUODOPA

La sécurité d'emploi de DUODOPAa été comparée à celle de la formulation orale standard de lévodopa/carbidopa (100 mg/25 mg) chez un total de 71 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé ayant participé à une étude randomisée, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre un produit actif, d'une durée de 12 semaines.

Des informations supplémentaires de sécurité d'emploi ont été recueillies dans le cadre d'une étude en ouvert de 12 mois chez 354 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'études d'extension en ouvert.

Une analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu DUODOPAdans toutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou en ouvert) afin de pouvoir réaliser un résumé des effets indésirables liés au médicament. Une autre analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu DUODOPAou un gel de placebo via une sonde GEP-J afin de pouvoir réaliser un résumé des effets indésirables liés à l'intervention et au dispositif dans toutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou en ouvert).

Les effets indésirables liés au médicament, à l'intervention chirurgicale et au dispositif, classés en fonction des fréquences de survenue au cours du traitement, quelle que soit la cause attribuée, auxquels ont été ajoutés les effets indésirables identifiés après mise sur le marché de DUODOPA sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1. Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et de l'expérience après la mise sur le marché

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Très fréquenta (≥ 1/10)	Fréquenta (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquentb (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rareb (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Fréquence indéterminée après mise sur le marché
Effets indésirables liés au médicament
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie	Leucopénie, Thrombo-cytopénie
Affections du système immunitaire					Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Perte de poids	Prise de poids, Augmentation des taux d'acides aminés (augmentation de l'acide méthylmalonique), Augmentation de l'homocystéinémie, Diminution de l'appétit, Déficit en vitamine B6, Déficit en vitamine B12
Affections psychiatriques	Anxiété, Dépression, Insomnie	Rêves étranges, Agitation, État confusionnel, Hallucinations, Comportement impulsifc, Troubles psychotiques, Attaques de sommeil, Troubles du sommeil	Suicide, Démence, Désorientation, Humeur euphorique, Peur, Augmentation de la libido , Cauchemars, Tentatives de suicide	Pensées étranges	Syndrome de dysrégulation dopaminergiqued
Affections du système nerveux	Dyskinésie, Maladie de Parkinson	Vertiges, Dystonie, Céphalées, Hypoesthésie, Phénomène « on-off », Paresthésies, Polyneuropathie, Somnolence, Syncope, Tremblement	Ataxie, Convulsions, Troubles de la marche
Affections oculaires			Glaucome par fermeture de l'angle, Blépharospasme, Diplopie, Neuropathie ischémique optique, Vision trouble
Affections cardiaques		Fréquence cardiaque irrégulière	Palpitations
Affections vasculaires	Hypotension orthostatique	Hypertension, Hypotension	Phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée, Douleur oropharyngée, Pneumonie par aspiration	Douleur thoracique, Dysphonie	Respiration anormale
Affections gastro-intestinales	Nausées, Constipation	Distension abdominale, Diarrhée, Sécheresse buccale, Dysgueusie, Dyspepsie, Dysphagie, Flatulences, Vomissements	Hypersécrétion salivaire	Bruxisme, Coloration anormale de la salive, Glossodynie, Hoquet
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermatite de contact, Hyperhidrose, Œdème périphérique, Prurit, Rash	Alopécie, Erythème, Urticaire	Coloration anormale de la sueur, Mélanome malin
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Spasmes musculaires, Douleur cervicale
Affections du rein et des voies urinaires		Incontinence urinaire, Rétention urinaire	Chromaturie	Priapisme
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, Douleur, Asthénie	Malaise
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Chutes
Effets indésirables liés au dispositif et à l'intervention chirurgicale
Infections et infestations	Infection de la plaie postopératoire	Cellulite au site d'incision, Infection postopératoire	Abcès postopératoire
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale	Gêne abdominale, Douleur abdominale haute, Péritonite, Pneumopéritoine	Bézoard , Colite ischémique, Ischémie gastro-intestinale, Obstruction gastro-intestinale, Invagination intestinale, Pancréatite, Hémorragie de l'intestin grêle, Ulcère de l'intestin grêle, Perforation du côlon		Perforation gastrique, Perforation gastro-intestinale, Ischémie de l'intestin grêle, Perforation de l'intestin grêle
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Formation excessive de tissu de granulation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Complications liées à l'insertion du dispositifd	Déplacement du dispositif, Occlusion du dispositif
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Érythème au site d'incision, Écoulement postopératoire, Douleur postopératoire, Réaction au site opératoire	Complication au niveau de la zone de stomie gastro-intestinale, Douleur au site d'incision, Iléus postopératoire, Complication postopératoire, Gêne postopératoire, Hémorragie postopératoire

^a Effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les fréquences attribuées reflètent les fréquences des événements indésirables, quelle que soit la cause attribuée par l'investigateur.

^b Effets indésirables observés avec DUODOPA pour lesquels les estimations de fréquence ne sont pas disponibles. Les fréquences attribuées sont basées sur les données historiques de la lévodopa/carbidopa orale.

^c Trouble du contrôle des pulsions : Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, dont DUODOPA .

^d Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa.

^e La complication liée à l'insertion du dispositif a été un effet indésirable fréquemment rapporté à la fois avec la sonde naso-jéjunale et avec la sonde GEP-J. Cet effet indésirable a été rapporté en même temps qu'au moins l'un des effets indésirables suivants avec la sonde naso-jéjunale : douleur oropharyngée, distension abdominale, douleur abdominale, gêne abdominale, douleur, irritation de la gorge, lésion gastro-intestinale, hémorragie œsophagienne, anxiété, dysphagie et vomissements. Pour la sonde GEP-J, cet effet indésirable a été rapporté en même temps qu'au moins l'un des effets indésirables suivants : douleur abdominale, gêne abdominale, distension abdominale, flatulences ou pneumopéritoine. Les autres effets indésirables non graves qui ont été rapportés en même temps que la complication liée à l'insertion du dispositif incluent : gêne abdominale, douleur abdominale haute, ulcère duodénal, ulcère duodénal hémorragique, duodénite érosive, gastrite érosive, hémorragie gastro-intestinale, péritonite, pneumopéritoine, ulcère de l'intestin grêle.

Le déplacement de la sonde intestinale vers l'arrière en direction de l'estomac ou l'occlusion du dispositif conduit à la réapparition de fluctuations motrices.

Les effets indésirables supplémentaires suivants (listés avec les termes préférés MedDRA) ont été observés avec la lévodopa/carbidopa orale et pourraient se produire avec DUODOPA :

Tableau 2. Effets indésirables observés avec la lévodopa/carbidopa orale

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (> 1/100 000 à 1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie hémolytique	Agranulocytose
Affections du système nerveux	Trismus, Syndrome malin des neuroleptiques
Affections oculaires	Syndrome de Claude Bernard-Horner, Mydriase, Crises oculogyres
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Angiœdème, Purpura rhumatoïde (Syndrome de Schönlein-Henoch)

Examens biologiques

Les anomalies biologiques suivantes ont été notifiées avec un traitement par la lévodopa / carbidopa, et doivent par conséquent être prises en considération lors du traitement des patients par DUODOPA : augmentation de l'urée, des phosphatases alcalines, de I'ASAT, de l'ALAT, de la LDH, de la bilirubine, de la glycémie, de la créatinine, de l'acide urique, test de Coombs positif, et diminution des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite. La présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans l'urine a été notifiée. L'association lévodopa / carbidopa, et par conséquent DUODOPA, peut provoquer un résultat faux positif lorsque les cétones urinaires sont testées à l'aide d'une bandelette urinaire ; cette réaction n'est pas modifiée en portant l'échantillon d'urine à ébullition. L'utilisation des méthodes basées sur la glucose oxydase peut donner des résultats faux négatifs pour la glycosurie.

DUODOPA est contre-indiqué dans les cas suivants :

Glaucome à angle fermé.

Insuffisance cardiaque sévère.

Arythmie cardiaque sévère.

Accident vasculaire cérébral aigu.

Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs de la MAO-A sont contre-indiqués avec DUODOPA. Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant l'instauration du traitement par DUODOPA. DUODOPA peut être administré en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple le chlorhydrate de sélégiline) .

DUODOPA est contre-indiqué en cas de contre-indications aux adrénergiques, par exemple : phéochromocytome, hyperthyroïdie, syndrome de Cushing.

Comme la lévodopa peut activer un mélanome malin, DUODOPA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'association lévodopa / carbidopa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . DUODOPA n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception sauf si les bénéfices pour la mère dépassent les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

La lévodopa et peut-être les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données montrent que la lactation est supprimée au cours d'un traitement par la lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la carbidopa dans le lait.

Il n'y a pas de données suffisantes sur les effets de l'association lévodopa/carbidopa ou de leurs métabolites chez les nouveau-nés/nourrissons. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par DUODOPA.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé lors des études précliniques avec la carbidopa ou la lévodopa non combinée. Les études de fertilité menées chez les animaux n'ont pas été conduites avec l'association lévodopa et carbidopa.

Les principaux symptômes d'un surdosage de lévodopa / carbidopa sont les dystonies et les dyskinésies. Le blépharospasme peut être un signe précoce de surdosage.

Le traitement d'un surdosage aigu de DUODOPA est généralement le même que celui d'un surdosage aigu de lévodopa. Cependant, la pyridoxine n'a aucun effet antagoniste sur l'action de DUODOPA.

Une surveillance électrocardiographique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi attentif afin de déceler l'éventuel développement d'arythmies cardiaques ; le cas échéant, un traitement antiarythmique approprié doit être mis en place. La possibilité d'association médicamenteuse doit être prise en considération. Actuellement, aucune expérience de traitement par dialyse n'a été rapportée, par conséquent son intérêt dans le traitement d'un surdosage n'est pas connu.

Des études d'interaction n'ont pas été réalisées avec DUODOPA. Les interactions suivantes sont connues pour l'association lévodopa / carbidopa.

L'administration concomitante de DUODOPA avec les médicaments suivants doit être effectuée avec précaution :

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique est survenue lorsque des associations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase sont ajoutées au traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'antihypertenseur peut être nécessaire.

Antidépresseurs

Des effets indésirables ont rarement été rapportés, notamment une hypertension et des dyskinésies, survenant à la suite de l'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et d'associations carbidopa / lévodopa.

Anticholinergiques

Les anticholinergiques peuvent agir de manière synergique avec la lévodopa pour diminuer les tremblements. Cependant, leur utilisation simultanée peut exacerber les mouvements anormaux. Les anticholinergiques peuvent diminuer les effets de la lévodopa en retardant son absorption. Un ajustement de la dose de DUODOPA peut être nécessaire.

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L'utilisation concomitante des inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyl transférase) et de DUODOPA peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. La posologie de DUODOPA peut nécessiter un ajustement.

Autres médicaments

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (certains neuroleptiques, notamment phénothiazines, butyrophénones et rispéridone ainsi que des antiémétiques, notamment le métoclopramide), les benzodiazépines, l'isoniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent réduire les effets thérapeutiques de la lévodopa. Les patients recevant ces médicaments de manière simultanée avec DUODOPA doivent être surveillés étroitement afin de déceler une éventuelle diminution de la réponse thérapeutique.

DUODOPA peut être administré de manière concomitante à un inhibiteur de la monoamine oxydase spécifique de la MAO de type B (par exemple le chlorhydrate de sélégiline) à la posologie recommandée. La posologie de lévodopa peut nécessiter d'être réduite lorsqu'un inhibiteur sélectif de la MAO-B est ajouté.

L'utilisation concomitante de sélégiline et de lévodopa / carbidopa a été associée à une hypotension orthostatique grave.

L'amantadine exerce un effet synergique avec la lévodopa, et peut augmenter les effets indésirables liés à la lévodopa. Un ajustement de la posologie de DUODOPA peut être nécessaire.

Les sympathomimétiques peuvent augmenter les effets indésirables cardiovasculaires liés à la lévodopa.

La lévodopa se chélate avec le fer dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une réduction de l'absorption de la Iévodopa.

Dans la mesure où la lévodopa est compétitive de certains acides aminés, l'absorption de la lévodopa peut être perturbée chez les patients recevant un régime alimentaire hyperprotéiné.

Les effets de l'administration d'antiacides et de DUODOPA sur la biodisponibilité de la lévodopa n'ont pas été étudiés.

Les mises en garde et précautions applicables à DUODOPA sont les mêmes que pour les autres formes pharmaceutiques de lévodopa.

DUODOPA n'est pas recommandé pour le traitement des syndromes extrapyramidaux induits par les médicaments.

Le traitement par DUODOPA doit être administré avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, un asthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions.

Chez les patients présentant des antécédents d'infarctus du myocarde avec des arythmies nodales ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaque doit être surveillée avec un soin particulier pendant la période d'ajustement de la posologie initiale.

Tous les patients traités par DUODOPA doivent être étroitement surveillés afin de déceler le développement éventuel d'altérations de l'état mental, de dépression avec tendances suicidaires, ou d'autres changements psychiques graves. Les patients présentant des antécédents ou des symptômes de psychose doivent être traités avec précaution.

Des patients souffrant de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par DUODOPA avec précaution, à condition que la pression intraoculaire soit convenablement contrôlée et surveillée afin de détecter les éventuels changements de la pression intraoculaire.

DUODOPA peut induire une hypotension orthostatique.

La lévodopa a été associée à une somnolence ainsi qu'à des épisodes d'endormissement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, par conséquent la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines doit être effectuée avec précaution chez ces patients .

Un symptôme complexe évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, comprenant une rigidité musculaire, une augmentation de la température corporelle, des changements psychiques (par exemple agitation, confusion, coma) et une augmentation des concentrations sériques de créatine phosphokinase, a été notifié lors de l'arrêt brutal de médicaments antiparkinsoniens. Une rhabdomyolyse secondaire à un syndrome malin des neuroleptiques ou une dyskinésie sévère ont été observées rarement chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients doivent être étroitement observés lorsque la posologie des associations lévodopa / carbidopa est brutalement réduite ou interrompue, en particulier si le patient est traité par des neuroleptiques. Il n'a été rapporté ni syndrome malin des neuroleptiques ni rhabdomyolyse en association avec DUODOPA.

Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler le développement éventuel d'un trouble du contrôle des pulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, dont DUODOPA, il est possible que surviennent des symptômes comportementaux liés à un trouble du contrôle des pulsions tels que jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive. Il est recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes apparaissent.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si l'augmentation observée du risque est due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cette maladie. Les patients et les médecins devront donc surveiller régulièrement la survenue éventuelle de mélanomes pendant l'utilisation de DUODOPA, quelle que soit l'indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques devront être réalisés par des personnes dûment qualifiées (dermatologues, par exemple).

Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par DUODOPA peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairement, DUODOPA peut être repris à la même dose qu'auparavant dès que la prise orale de liquides est autorisée.

La dose de DUODOPA peut devoir être réduite afin d'éviter la dyskinésie induite par la lévodopa.

Une évaluation périodique des fonctions hépatique, hématologique, cardiovasculaire et rénale est recommandée au cours d'un traitement prolongé par DUODOPA.

DUODOPA contient de l'hydrazine, un produit de dégradation de la carbidopa qui peut être génotoxique et éventuellement carcinogène. La dose journalière moyenne recommandée de DUODOPA est de 100 ml, soit 2 g de levodopa et 0,5 g de carbidopa. La dose journalière maximale recommandée est de 200 ml. Ceci correspond à une exposition à l'hydrazine allant jusqu'à 4 mg/j en moyenne, et 8 mg/j au maximum. Les conséquences cliniques de cette exposition à l'hydrazine ne sont pas connues.

En cas d'antécédent de chirurgie dans la partie supérieure de l'abdomen, des difficultés peuvent être rencontrées pour effectuer une gastrostomie ou une jéjunostomie.

Les complications rapportées dans les études cliniques et les études post-marketing incluent : bézoard, iléus, érosion/ulcère du site d'implantation, hémorragie intestinale, ischémie intestinale, obstruction intestinale, perforation intestinale, invagination intestinale, pancréatite, péritonite, pneumopéritoine et infection de la plaie postopératoire. Les bézoards sont des concrétions d'aliments indigestes (tels que des fibres non digestibles émanant de légumes ou de fruits) retenus dans le tractus digestif. La plupart des bézoards sont retrouvés dans l'estomac mais les bézoards peuvent être rencontrés n'importe où dans le tractus digestif. Un bézoard situé près de l'extrémité du jéjunum peut être à l'origine d'une obstruction intestinale ou de la formation d'une invagination intestinale. Une douleur abdominale peut être un symptôme des complications mentionnées ci-dessus. Certains événements peuvent avoir des conséquences graves, comme la nécessité d'une intervention chirurgicale et/ou le décès. Les patients doivent informer leur médecin s'ils présentent l'un quelconque des symptômes associés aux événements ci-dessus.

Une diminution de la capacité à manipuler le système (pompe, connexions tubulaires) peut entraîner des complications. Chez ces patients, un prestataire de soins (par exemple une infirmière, une aide-soignante ou un parent proche) doit assister le patient.

Une aggravation brutale ou graduelle de la bradykinésie peut indiquer une obstruction du dispositif pour une raison quelconque, et nécessiter une investigation.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa.