Résumé des caractéristiques du médicament - EBASTINE

EBASTINE BROWN & BURK 10 mg, comprimé orodispersible est indiqué dans :

le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière et perannuelle, associée ou non à une conjonctivite allergique,

urticaire.

Des études in vitro et in vivo menées avec l'ébastine mettent en évidence une forte affinité pour les récepteurs H₁ qui sont inhibés rapidement et de façon sélective sur une longue période.

Les fonctions centrales ne sont que légèrement altérées ; le risque de survenue d'effets anticholinergiques est faible mais ne peut être complètement exclu sur la base des études disponibles. Après une administration orale, ni l'ébastine, ni son métabolite actif ne traversent la barrière hémato-encéphalique. Cette caractéristique est cohérente avec le faible niveau de sédation établi dans les études expérimentales en rapport avec les effets de l'ébastine sur le système nerveux central.

Les données in vitro et in vivo démontrent que l'ébastine a un effet antagoniste puissant, avec une action prolongée et extrêmement sélective sur les récepteurs histaminiques H₁, dénué d'effets anticholinergiques et d'effets indésirables sur le SNC.

Propriétés cliniques : des études utilisant des tests cutanés de provocation à l'histamine ont mis en évidence un effet antihistaminique statistiquement et cliniquement significatif, décelable une heure après l'ingestion et persistant pendant plus de 48 heures. Après l'arrêt du traitement d'une durée de 5 jours, l'effet antihistaminique a persisté pendant 72 heures. Cet effet est du à la concentration plasmatique du métabolite actif le plus important, la carébastine.

Après une administration répétée, l'inhibition des récepteurs périphériques restait constante, sans tachyphylaxie. Ces résultats semblent indiquer qu'à une posologie d'au moins 10 mg, l'ébastine entraîne une inhibition rapide, puissante et prolongée des récepteurs H₁ périphériques, permettant ainsi une administration une fois par jour.

L'effet sédatif de l'ébastine a été étudié au moyen d'une électroencéphalographie pharmacologique, de tests cognitifs, de tests de coordination oculomotrice et sur la base d'une évaluation subjective. Aucune augmentation significative de la sédation n'a été observée à la posologie thérapeutique recommandée. Ces résultats sont conformes à ceux obtenus dans les études cliniques en double aveugle : l'incidence des effets sédatifs de l'ébastine est comparable à celle obtenue avec le placebo.

Les effets cardiaques possibles de l'ébastine ont été évalués lors d'études cliniques. Après une administration aux posologies recommandées, aucun allongement de l'intervalle QT ni aucun autre effet indésirable au niveau cardiaque n'a été observé dans des études spécifiques menées sur les effets cardiaques de l'ébastine.

À des doses répétées jusqu'à 100 mg par jour ou à une dose unique de 500 mg, une légère augmentation de la fréquence cardiaque par minute a été observée, entraînant une diminution de l'intervalle QT sans effet significatif sur l'intervalle QT corrigé (QTc). Bien qu'aucun effet sur l'intervalle QTc n'ait été observé avec des surdosages d'ébastine allant jusqu'à 60 mg par jour, des surdosages de 100 mg par jour ont entraîné un allongement statistiquement significatif, mais cliniquement non pertinent, de 10 ms (2,7 %).

Après une administration orale, l'ébastine est rapidement absorbée au niveau des voies gastro-intestinales et subit un métabolisme de premier passage important. Elle est presque entièrement métabolisée en carébastine, son métabolite pharmacologiquement actif. Après administration d'une dose unique de 10 mg, des concentrations plasmatiques maximales du métabolite d'environ 80 à 100 ng/ml ont été observées 2,5 à 4 heures après l'ingestion. La demi-vie d'élimination du métabolite est de 15 à 19 heures ; 66 % de l'ébastine est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites conjugués. Après administration répétée d'une dose journalière de 10 mg, l'état d'équilibre des concentrations est atteint au bout de 3 à 5 jours avec des concentrations plasmatiques maximales comprises entre 130 et 160 ng/ml.

Après administration orale d'une dose unique de 20 mg, les concentrations maximales d'ébastine sont mesurées dans le sang au bout de 1 à 3 heures et sont en moyenne de 2,8 ng/ml. Les concentrations maximales du métabolite carébastine atteignent en moyenne 157 ng/ml.

Des études in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains montrent que la métabolisation de l'ébastine en carébastine se fait principalement par l'intermédiaire du CYP3A4. L'administration concomitante d'ébastine et de kétoconazole ou d'érythromycine (tous deux inhibiteurs du CYP3A4) à des volontaires sains a été associée à des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine .

L'ébastine et la carébastine sont liées à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Aucune modification statistiquement pertinente du profil pharmacocinétique n'a été observée chez les patients âgés.

La pharmacocinétique de l'ébastine, ainsi que celle de son métabolite actif, la carébastine, s'est avérée linéaire dans la fenêtre posologique recommandée de 10 à 20 mg.

Dans une étude croisée entre les produits princeps d'ébastine lyophilisat oral versus ébastine comprimé pelliculé, les formes pharmaceutiques se sont avérées bioéquivalentes. L'ingestion d'eau après l'administration de Kestine Smelt 10 n'a pas eu d'incidence sur la disponibilité de l'ébastine.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, recevant des posologies de 20 mg d'ébastine, l'ASC et la C_maxde la carébastine ont augmenté d'environ 50 et 80 % respectivement aux 1^er et 5^e jours du traitement. En outre, la concentration plasmatique de la carébastine non liée aux protéines et normalisée selon la posologie était 3 à 5 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC et la C_maxétaient égales à celles de volontaires sains. La pharmacocinétique de l'ébastine (ASC et C_max) chez les patients atteints d'insuffisance rénale était égale à celle des volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, recevant des posologies de 20 mg d'ébastine, les concentrations plasmatiques de l'ébastine et de la carébastine aux 1^er et 7^e jours de traitement étaient similaires à celles des volontaires sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et recevant 10 mg d'ébastine, la concentration plasmatique de la carébastine non liée aux protéines et normalisée selon la posologie était 2 à 3 fois plus élevée que chez les volontaires sains et que chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Dans une analyse poolée d'essais cliniques contrôlés contre placebo avec 5 708 patients, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la bouche sèche et la somnolence.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez les enfants (n = 460) ont été similaires à ceux observés chez les adultes.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables provenant des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation.

Hypersensibilité connue à l'ébastine ou à l'un des excipients d'EBASTINE BROWN & BURK 10 mg, comprimé orodispersible.

Insuffisance hépatique sévère.

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse

Il y a peu de données concernant l'utilisation d'ébastine chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter de prendre de l'ébastine pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l'ébastine et de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été étudié. La forte liaison aux protéines plasmatiques (> 97 %) de l'ébastine et de son principal métabolite, la carébastine, suggère que le médicament n'est pas excrété dans le lait maternel. L'excrétion d'ébastine dans le lait a été mise en évidence chez la rate. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter de prendre de l'ébastine pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données concernant l'effet d'ébastine sur la fertilité humaine.

Dans des études menées avec des doses élevées (allant jusqu'à 100 mg), aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n'a été observé. Un surdosage peut accroître le risque de sédation et d'effets antimuscariniques.

En cas de surdosage, la pénétration dans le SNC est probablement faible mais ne peut être exclue, notamment chez les (jeunes) enfants. Une hyperthermie, des tremblements, une ataxie, des troubles de la coordination et une athétose suivie de convulsions sont à prévoir. Des hallucinations peuvent également survenir. Un coma profond peut survenir après une phase d'excitation. Une sédation peut survenir chez l'adulte. Des convulsions ont été rapportées dans des cas exceptionnels. Une alternance d'excitation et de somnolence peut survenir.

Traitement

Aucun antidote spécifique de l'ébastine n'est connu. Après un surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales, incluant une surveillance électrocardiographique avec évaluation de l'intervalle QT pendant au moins 24 heures, sont indiqués. Une prise en charge en soins intensifs peut être requise en cas d'apparition de symptômes relevant du SNC.

Associations déconseillées

Des interactions pharmacocinétiques ont été observées quand l'ébastine était donnée avec du kétoconazole, ou l'itraconazole et de l'érythromycine. Ces interactions aboutissent à une augmentation des concentrations plasmatiques d'ébastine et dans une moindre mesure de carébastine, qui n'étaient néanmoins pas associés à une conséquence clinique significative. Toutefois, par mesure de précaution, l'association avec le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la josamycine doit être évitée : risque majoré de survenue de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Des interactions pharmacocinétiques ont été observées quand l'ébastine était donnée avec de la rifampicine. Ces interactions peuvent conduire à des concentrations plasmatiques plus faibles en ébastine et réduire l'effet antihistaminique.

Aucune interaction n'a été rapportée entre l'ébastine et la théophylline, la warfarine, la cimétidine, le diazépam et l'alcool.

L'administration de l'ébastine avec de la nourriture ne modifie pas son effet clinique.

La prescription d'ébastine doit être prudente chez les patients présentant un syndrome du QTc long, ayant une hypokaliémie, ou recevant un traitement connu comme pouvant induire un allongement de l'intervalle QTc ou comme inhibiteur du CYP450 2J2, 4F12 ou 3A4, tels que es antifongiques azolés et les macrolides .

La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée .

Excipients:

Ce médicament contient du lactose: les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, le déficit en lactase et la malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'aspartame (E951), qui est une source de phénylalanine, et peut être nocif pour les patients qui présentent une phénylcétonurie.