Résumé des caractéristiques du médicament - EMMAGEL

soit arrêter le diurétique 3 jours avant d'administrer le ramipril, pour le réintroduire par la suite si nécessaire, soit administrer la dose initiale de 1,25 mg de ramipril et l'ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance. si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale. si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, la posologie initiale sera de 1,25 mg en une prise. Cette posologie sera ensuite adaptée à la réponse tensionnelle obtenue, sans dépasser toutefois 5 mg par jour.

Hypertension artérielle. Post-infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque transitoire ou persistante. Le traitement au long cours par ramipril améliore la survie et réduit le risque d'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou résistante. Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque vasculaire   (notamment les coronariens et les diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée. Dans cette population, un traitement par ramipril au long cours a significativement amélioré la survie selon l'étude HOPE .

Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d'aldostérone ; une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif ; une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du ramipril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le ramipril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le ramiprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Les résultats de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus, en particulier au niveau des parois vasculaires, du rein et du myocarde et donc par la diminution de la production locale d'angiotensine II.

L'enzyme de conversion intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kallicréinekinines/prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur, ainsi qu'aux effets protecteurs sur le cœur et l'endothélium mis en évidence expérimentalement.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Le ramipril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systoliques et diastoliques, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximale entre la 3^ème et la 6^ème heure et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est supérieur à 50%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Chez des hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche et recevant du furosémide, il a été montré que le ramipril, à la dose de 1,25 mg ou de 5 mg par jour, diminue la masse ventriculaire gauche, indépendamment des variations de la pression artérielle.

Un ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale de patients atteints de néphropathie glomérulaire avec hypertension artérielle et protéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 70 ml/min a été observé dans l'étude REIN sur un nombre limité de malades traités par ramipril.

Par voie orale, le ramipril est rapidement absorbé. Le pic de concentrations plasmatiques est atteint en une heure.

Le taux d'absorption, calculé après administration du produit radio-marqué, est de 60%. La prise d'aliments ne modifie ni la cinétique d'absorption, ni la quantité absorbée.

Le ramipril est hydrolysé en ramiprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du ramiprilate est atteint en 2 à 3 heures.

Le ramiprilate est lié à 56% aux protéines plasmatiques.

Le ramipril et ses métabolites sont éliminés par les urines et par la bile en quantités pratiquement égales.

Après administration répétée de ramipril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de ramiprilate est atteint en 4 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du ramiprilate varie de 13 à 17 heures.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les concentrations plasmatiques de ramiprilate et la demi-vie augmentent, ce qui nécessite un ajustement posologique .

Chez l'hypertendu hémodialysé, le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).

Chez l'insuffisant hépatique, le ralentissement d'hydrolyse du ramipril n'entraîne cependant pas de diminution des concentrations plasmatiques du ramiprilate. Le ralentissement de la transformation du ramipril en ramiprilate entraîne néanmoins un ralentissement d'élimination de ce dernier .

Il existe un passage du ramipril dans le placenta.

Au plan clinique

Ont été retrouvés :

céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, lipothymie, hypotension, orthostatique ou non , éruption cutanée, prurit, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs digestives, dysgueusie, fièvre, toux , et plus rarement bronchospasme, exceptionnellement : angio-oedème (oedème de Quincke) .

Au plan biologique

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie. Hyperkaliémie, habituellement transitoire. Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

Hypersensibilité connue au ramipril ou à l'un des excipients Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de :

association avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique hyperkaliémie au cours du 1er trimestre de la grossesse, pendant l'allaitement chez l'enfant.

Grossesse

Les études animales ne rapportent pas d'effet tératogène mais une fœtotoxicité sur plusieurs espèces.

Chez la femme enceinte traitée par inhibiteur de l'enzyme de conversion :

il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible ; des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif, à l'exception de quelques cas d'anomalies de la voûte crânienne rapportées avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse ; l'administration pendant le 2^ème et le 3^ème trimestres, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner : une diminution de la fonction rénale fœtale avec éventuellement oligohydramnios, une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non).

En conséquence : le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. L'interruption volontaire de grossesse (I.V.G) ne semble pas justifiée en cas de découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.

En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion nécessite l'arrêt impératif du traitement et ce, pendant toute la grossesse.

Au 2^ème et au 3^ème trimestres, la prescription d'un IEC est contre-indiquée.

Allaitement

En l'absence de données, l'administration de ramipril est déconseillée chez la femme qui allaite.

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement dialysable .

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Associations contre-indiquées

L'utilisation concomitante des IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d'angio-œdème . Le traitement avec ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose de l'association sacubitril/valsartan. L'association sacubitril/valsartan ne doit pas être débutée moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril.

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères . Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagé.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime seul et sous forme d'association à dose fixe avec du sulfaméthoxazole, le tacrolimus, la ciclosporine)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, le baclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir .

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles l'isoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, l'épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur de EMMAGEL

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques .

+ Sels de lithium

L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithiémie doit être surveillée.

+ Agents antidiabétiques, y compris l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance glycémique est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de EMMAGEL est à prévoir. En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale ainsi qu'une élévation de la kaliémie.

+ Inhibiteurs de la protéine mTOR ou vildagliptine

Un risque majoré d'angio-oedème est possible chez les patients prenant des traitements concomitants comme les inhibiteurs de la protéine mTOR (par exemple temsirolimus, évérolimus, sirolimus) ou la vildagliptine. Une prudence particulière devra être observée au début du traitement .

+ Inhibiteurs de la néprilysine (NEP)

Une majoration du risque d'angio-œdème a été rapportée en cas d'utilisation concomitante d'IEC et d'inhibiteurs de la néprilysine (NEP) comme le racécadotril .

+ Sacubitril/valsartan

L'utilisation concomitante des IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d'angio-œdème.

Mises en garde

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance sous traitement ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

à doses élevées, chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant. Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable.

Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Angio-oedème (oedème de Quincke)

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, ramipril inclus. Dans de tels cas, le ramipril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients .

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (oedème de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Précautions d'emploi

Enfant

L'efficacité et la tolérance du ramipril chez l'enfant n'ayant pas été établies, son utilisation chez l'enfant est déconseillée.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato- ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les patients ayant une insuffisance coronarienne ou une insuffisance circulatoire cérébrale.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive

.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La dose initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance individuelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine inférieure à 30ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible ; puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique .

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.

Insuffisance hépatique

En raison d'une instabilité volémique et hydroélectrolytique chez ces patients, une surveillance particulière s'impose.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive et chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le ramipril.