Résumé des caractéristiques du médicament - ESOMEPRAZOLE

L'ésoméprazole est une base faible, il est concentré et transformé en sa forme active dans l'environnement fortement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+/K+ ATPase, la pompe acide, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et stimulée.

Effet sur la sécrétion d'acide gastrique

Après 5 jours d'administration orale de 20 mg et de 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu pendant une durée moyenne respective de 13 heures et de 17 heures sur 24, chez des patients RGO symptomatiques. L'effet est similaire, que l'ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l'ASC comme paramètre de substitution pour la concentration plasmatique, on a observé une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition après administration orale d'ésoméprazole.

Pendant l'administration intraveineuse de 80 mg d'ésoméprazole en perfusion en bolus sur 30 minutes suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH supérieur à 6 étaient maintenus respectivement pendant une durée moyenne de 21 heures et de 11 à 13 heures sur 24 chez des sujets sains.

Effets thérapeutiques de l'inhibition acide

La guérison de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg survient chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement oral.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Effets pharmacodynamiques

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien (RGO) symptomatique. Les effets sont similaires, que l'ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée après administration par voie orale d'ésoméprazole.

Chez le volontaire sain, durant l'administration intraveineuse d'un bolus de 80 mg d'ésoméprazole pendant 30 minutes suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus en moyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures.La cicatrisation de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'effet survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise pendant 5 jours, le pic moyen d'acide obtenu après stimulation par la pentagastrine diminue de 90% au 5ème jour, 6-7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 heures et 17 heures sur 24 heures chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien symptomatique (RGO). Les pourcentages de patients dont le pH intragastrique s'est maintenu au-dessus de 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures après une prise de 20 mg d'ésoméprazole sont respectivement de 76%, 54% et 24%. Avec une dose de 40 mg, les pourcentages correspondants étaient de 97%, 92% et 56%.

En utilisant l'aire sous la courbe comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition a été démontrée.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines. D'après des données publiées, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d'IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons IPPs, augmente dans l'estomac le nombre de bactéries que l'on trouve normalement dans le tube digestif. Le traitement par IPPs pourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que par Salmonella et Campylobacter et, éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien symptomatique. Les effets sont similaires, que l'ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Chez le volontaire sain, durant l'administration intraveineuse d'un bolus de 80 mg pendant 30 minutes suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus en moyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures.

Effets thérapeutiques de l'effet anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastroœsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d'Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et il diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les isomères R et S de l'oméprazole exercent tous deux une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible ; il est concentré et converti en forme active dans l'environnement fortement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), ainsi que la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant cinq jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit de 90 % au 5^ème jour lorsqu'il est mesuré 6–7 heures après la prise.

Après cinq jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intra-gastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant une durée moyenne de 13 heures et 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients présentant un RGO symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH intra-gastrique est resté supérieur à 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures a été respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l'action anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux est obtenue chez environ 78 % des patients après quatre semaines de traitement avec l'ésoméprazole 40 mg et chez 93 % des patients après huit semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H. pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation de l'ulcère et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'effet se manifeste dans l'heure. Au cours d'administrations répétées pendant 5 jours d'une dose quotidienne de 20 mg d'ésoméprazole, la moyenne du pic d'acide obtenu après stimulation par la pentagastrine diminue de 90 % quand on le mesure 6-7 heures après la prise au 5ème jour.

Après 5 jours, une dose orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole assure un pH intragastrique supérieur à 4 pendant en moyenne respectivement 13 heures et 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien symptomatique. La proportion de patients dont le pH intra-gastrique s'est maintenu au-dessus de 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures après une prise de 20 mg d'ésoméprazole est respectivement de 76 %, 54 % et 24 %. Avec une dose de 40 mg, les proportions correspondantes étaient de 97 %, 92 % et 56 %.

En prenant l'aire sous la courbe comme paramètre supposé de la concentration plasmatique, on peut établir une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement par 2 x 20 mg d'ésoméprazole/jour et des antibiotiques appropriés éradique avec succès l'Helicobacter pylori dans 90 % des cas environ.

Après le traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de prescrire une monothérapie par anti sécrétoires pour guérir efficacement l'ulcère et pour faire disparaitre les symptômes en cas d'ulcères duodénaux non compliqués.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale.

Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5^ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients qui maintiennent un pH supérieur à 4, au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l'effet anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d'Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole. Il diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. Il s'agit d'un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les isomères R et S de l'oméprazole exercent tous deux une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible ; il est concentré et converti en forme active dans l'environnement fortement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), ainsi que la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant cinq jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit de 90 % au 5^ème jour lorsqu'il est mesuré 6–7 heures après la prise.

Après cinq jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intra-gastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant une durée moyenne de 13 heures et 17 heures sur une période de 24 heures chez les patients présentant un RGO symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH intra-gastrique est resté supérieur à 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures a été respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l'action anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux est obtenue chez environ 78 % des patients après quatre semaines de traitement avec l'ésoméprazole 40 mg et chez 93 % des patients après huit semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H. pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation de l'ulcère et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

Autres effets liés à l'inhibition de la sécrétion acide

Au cours du traitement par des anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le serum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion acide. La chromogranine A (CgA) augmente également à cause de la diminution de l'acidité gastrique.

Une augmentation du nombre de cellules ECL, en relation possible avec l'augmentation de la concentration sérique de la gastrine, a été observée chez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole.

Lors d'un traitement prolongé par les anti-sécrétoires, une légère augmentation de la fréquence des kystes glandulaires gastriques a été rapportée. Ces modifications sont une conséquence physiologique de l'inhibition prononcée de la sécrétion acide ; elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, entraîne une augmentation de la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons peut augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales, telles que les infections à Salmonella et Campylobacter.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité de l'ésoméprazole a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficaité de l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention des ulcères gastro-duodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Distribution

Le volume apparent de distribution à l'équilibre chez les sujets sains est d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. L'ésoméprazole est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et Élimination

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de la métabolisation de l'ésoméprazole est dépendante du CYP2C19 polymorphe, responsable de la formation des métabolites hydroxy- et desméthyl- de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation du sulfone ésoméprazole, le principal métabolite dans le plasma.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus dotés d'une enzyme CYP2C19 fonctionnelle, les métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après des administrations répétées. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après une administration quotidienne répétée. L'exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et donne une relation dose-ASC non linéaire après administrations répétées. Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution de la métabolisation de premier passage et de la clairance systémique, probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans aucune tendance à l'accumulation en cas d'administration une fois par jour.

Après des doses répétées de 40 mg administrées par des injections intraveineuses, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales est d'environ 13,6 µmol/l. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales après les doses orales correspondantes est d'environ 4,6 µmol/l. Une augmentation plus faible (d'environ 30 %) peut être observée pour l'exposition totale après administration intraveineuse par rapport à l'administration orale. On observe une augmentation dose-linéaire de l'exposition totale après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 30 minutes (40 mg, 80 mg ou 120 mg) suivie par une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion d'acide gastrique. Presque 80 % de la dose orale d'ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine, le reste l'étant dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spéciales de patients

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population ne possède pas d'enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés des métaboliseurs lents. Chez ces individus, la métabolisation de l'ésoméprazole est probablement principalement catalysée par le CYP3A4. Après des administrations orales quotidiennes répétées de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale était environ 100 % supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets avec enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60 %. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifiée chez les sujets âgés (de 71 à 80 ans).

Après une dose orale unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale est d'environ 30 % supérieure chez les femmes que chez les hommes. Aucune différence liée au sexe n'est observée après des administrations quotidiennes uniques répétées. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée peut être altérée. La vitesse de métabolisation est diminuée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ce qui se traduit par un doublement de l'exposition totale à l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximum de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients avec RGO présentant une dysfonction sévère. Pour les patients présentant des ulcères hémorragiques et une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale en bolus de 80 mg d'ésoméprazole, une perfusion intraveineuse continue de maximum 4 mg/h pendant 71,5 heures peut être suffisante. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation en une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Comme le rein est responsable de l'excrétion des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de celle de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas supposé être modifié chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée, menée en ouvert, internationale, de doses répétées, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour, en injections sur 3 minutes, pendant 4 jours. L'étude a inclus au total 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels 50 patients (7 enfants du groupe 1 à 5 ans) ont fait l'objet d'une évaluation de la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l'exposition systémique à l'ésoméprazole après une administration intraveineuse sur 3 minutes chez les patients pédiatriques et les sujets adultes sains. Les valeurs dans le tableau sont des moyennes géométriques (plage). La dose de 20 mg pour les adultes était administrée en perfusion sur 30 minutes. La Céqmax était mesurée 5 minutes après l'administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après l'administration chez les adultes du groupe 40 mg, et après arrêt de la perfusion chez les adultes du groupe 20 mg.

* Un patient du groupe 0 à 1 mois était défini comme un patient dont l'âge corrigé était ≥ 32 semaines complètes et < 44 semaines complètes, pour lequel l'âge corrigé était la somme de l'âge gestationnel et de l'âge après la naissance exprimée en semaines complètes. Un patient du groupe 1 à 11 mois avait un âge corrigé de ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients ont été exclus, l'un était le plus probablement un métaboliseur lent pour le CYP2C19 et l'autre prenait un traitement concomitant comportant un inhibiteur du CYP3A4.

Les prédictions basées sur des modèles indiquaient que la Céqmax après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 10, 20 et 30 minutes serait réduite en moyenne respectivement de 37 à 49 %, 54 à 66 % et 61 à 72 %, dans tous les groupes d'âge et de dose, par rapport aux valeurs obtenues quand la dose est administrée en injection sur 3 minutes.

Absorption

L'ésoméprazole est instable en milieu acide, il devra être administré par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, le pic plasmatique apparait approximativement 1-2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après une seule dose de 40 mg et augmente jusqu'à 89 % après des administrations répétées d'une dose unique journalière. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont respectivement 50 % et 68 %. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système cytochrome P450 (CYP).

La majeure partie du métabolisme de l'ésoméprazole dépend de l'enzyme polymorphique CYP2C19 responsable de la formation des métabolites hydroxy- et déméthylé de l'ésoméprazole. La partie restante dépend d'une autre enzyme isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de l'ésoméprazole-sulfone, métabolite majeur dans le plasma.

Elimination

Les paramètres mentionnés ci-dessous représentent principalement le profil pharmacocinétique de patients, métaboliseurs rapides, dont l'enzyme CYP2C19 est fonctionnelle.

La clairance totale plasmatique est de 17 l/h après une dose unique et de 9 l/h après des administrations répétées.

La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 h après administration répétée d'une dose unique journalière. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation dépend de la dose et se traduit par une augmentation de l'ASC plus que proportionnelle à la dose après administrations répétées. Cette dépendance par rapport au temps et à la dose est due à la diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique, vraisemblablement attribuable à une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfoné.

Populations spéciales de patients

Métaboliseurs lents

A peu près 2,9 ± 1,5 % de la population ont un déficit en enzyme fonctionnelle CYP2C19 et sont appelés métaboliseurs lents. Dans ces cas individuels, le métabolisme de l'ésoméprazole consiste probablement principalement en une catalyse par le CYP3A4. Après des doses répétées de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, la majeure partie de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est approximativement 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets dont l'enzyme CYP2C19 est fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations du pic plasmatique sont en moyenne augmentées de 60 % environ.

Ces observations sont sans conséquence pour la posologie de l'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

En cas de dysfonctionnement hépatique léger à modéré, le métabolisme de l'ésoméprazole peut être perturbé. La vitesse de métabolisation est diminuée en cas d'affection hépatique sévère, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps d'ésoméprazole est alors doublée. Il ne faut donc pas dépasser une dose maximale de 20 mg chez les patients atteints d'une affection hépatique sévère. On ne constate aucune tendance à l'accumulation de l'ésoméprazole ou de ses métabolites principaux suite à une administration unique journalière.

Insuffisance rénale

On n'a réalisé aucune étude chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. On ne s'attend à aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, étant donné que le rein est responsable de l'excrétion des métabolites d'ésoméprazole, mais non de celle du composé d'origine.

Populations âgées

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents (12 – 18 ans) :

Après une administration répétée de doses de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale en médicaments (tmax) chez les enfants âgés de 12 à 18 ans étaient comparables à ceux observés chez les adultes pour les deux doses d'ésoméprazole.

Absorption

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Biotranformation

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP).

La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Elimination

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents 12-18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole.

Absorption et distribution

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Métabolisme et élimination

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une augmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbe après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'ASC est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Population pédiatrique- Adolescents 12-18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole.