Résumé des caractéristiques du médicament - ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL

Une fois inséré dans le vagin (voir "Première utilisation d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ "), ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ est laissé en place sans interruption pendant 3 semaines. La femme prendra l'habitude de vérifier régulièrement la présence d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ (par exemple, avant et après un rapport sexuel). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ doit être retiré après 3 semaines d'utilisation, le même jour de la semaine que celui où il a été inséré. Après une période d'une semaine sans anneau, un nouvel anneau est inséré (par exemple, si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ a été inséré un mercredi vers 22 heures, l'anneau doit être retiré également le mercredi vers 22 heures, 3 semaines plus tard. Un nouvel anneau doit être inséré le mercredi suivant). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ peut être retiré soit en passant l'index sous l'anneau, soit en le saisissant entre l'index et le majeur (voir figure 5).

Contraception.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL contient de l'étonogestrel et de l'éthinylestradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone ; il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de la progestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est un estrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif de de l'étonogestrel/éthinylestradiol repose sur divers mécanismes, le plus important étant l'inhibition de l'ovulation.

Sécurité et efficacité clinique

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (Etats-Unis, Europe, et Brésil) chez des femmes entre 18 et 40 ans. L'efficacité contraceptive semble au moins comparable à l'efficacité connue des contraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl (nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les études cliniques avec étonogestrel/éthinylestradiol.

Méthode d'analyse	Indice de Pearl	IC 95%	Nombre de cycles
ITT1 (utilisatrices + échecs de la méthode)	0,96	0,64-1,39	37 977
PP2 (échecs de la méthode)	0,64	0,35-1,07	28 723

¹ Intention de traiter

² Per protocol

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avec l'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestradiol). Il reste à déterminer si ceci s'applique aussi à des contraceptifs faiblement dosés comme étonogestrel/éthinylestradiol.

Profil de saignements

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant 150 µg de lévonorgestrel/30 µg d'éthinylestradiol (n=512 vs n=518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles a montré une faible incidence des spottings ou des saignements irréguliers chez les utilisatrices d'étonogestrel/éthinylestradiol (2,0 – 6,4 %). De plus, les hémorragies de privation sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chez la plupart des utilisatrices (58,8 – 72,8 %).

Effets sur la densité minérale osseuse

Les effets d'étonogestrel/éthinylestradiol (n=76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés chez la femme en comparaison à un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) (n=31) sur une période de 2 ans. Aucun effet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'étonogestrel/éthinylestradiol n'ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

ETONOGESTREL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libéré par étonogestrel/éthinylestradiol est rapide. Des concentrations sériques maximales d'étonogestrel d'environ 1 700 pg/ml sont atteintes environ une semaine après l'insertion. Les concentrations sériques présentent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1 600 pg/ml après 1 semaine, 1 500 pg/ml après 2 semaines et 1 400 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %, ce qui est supérieur à celle observée après administration par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'étonogestrel ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant étonogestrel/éthinylestradiol ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la "Sex Hormone Binding Globulin" (SHBG). Le volume de distribution apparent de l'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme des stéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucune interaction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré de manière concomitante.

Élimination

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 6 jours.

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestradiol libéré par l'étonogestrel/éthinylestradiol est rapide. Des concentrations sériques maximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion et diminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et 18 pg/ml après 3 semaines d'utilisation. L'exposition systémique mensuelle à l'éthinylestradiol (AUC 0-¥) avec l'étonogestrel/éthinylestradiol est 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable à l'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d'éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreint de femmes utilisant de l'étonogestrel/éthinylestradiol ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d'éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables dans les 2 groupes.

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais de manière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ 15 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sous forme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/h environ.

Elimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelle importante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ 34 heures. L'ethinylestradiol, sous forme inchangée n'est pas éliminé; les métabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1,5 jour.

Populations spécifiques

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de l'étonogestrel/éthinylestradiol n'a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d'une dysfonction rénale :

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'une dysfonction rénale sur la pharmacocinétique de l'étonogestrel/éthinylestradiol.

Effet d'une dysfonction hépatique :

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de l'étonogestrel/éthinylestradiol. Cependant, les hormones stéroïdes peuvent être mal métabolisées chez les femmes souffrant d'une dysfonction hépatique.

Groupes ethniques :

Aucune étude formalisée n'a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique de l'étonogestrel/éthinylestradiol dans les groupes ethniques.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. Si l'une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l'utilisation d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ, celui-ci doit être immédiatement retiré.

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée ,

risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (par exemple infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (par exemple angine de poitrine),

affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémique transitoire [AIT]),

prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),

antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires, § hypertension artérielle sévère, § dyslipoprotéinémie sévère.

pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associé à une hypertriglycéridémie sévère,

présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'à normalisation des paramètres de la fonction hépatique,

présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes),

diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormono-dépendantes des organes génitaux ou du sein,

hémorragies génitales non diagnostiquées,

Grossesse

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ, l'anneau devra être retiré. De larges études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC par mégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que malgré l'administration intra-vaginale, les concentrations intra-utérines des stéroïdes contraceptifs avec anneau contenant de l'étonogestrel/ethinylestradiol sont comparables aux concentrations observées chez les utilisatrices de COC . L'expérience clinique des conséquences des grossesses exposées aux anneaux contenant de l'étonogestrel/ethinylestradiol n'est pas connue.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ .

Allaitement

Les estrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité du lait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfaste sur la santé des nourrissons.

Fertilité

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ est indiqué pour prévenir les grossesses. Si la femme veut arrêter ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ pour débuter une grossesse, il lui est conseillé d'attendre d'avoir eu un cycle naturel avant d'essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la date de la naissance.

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avec les contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit être symptomatique.

Interactions avec d'autres médicaments

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en association doivent être consultées afin d'identifier les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits à base de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut entraîner des saignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut être observée après seulement quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques ou produits à base de plantes, doivent temporairement utiliser une méthode contraceptive barrière ou une autre méthode de contraception en plus d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ. Note : ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ ne doit pas être utilisé avec un préservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et jusqu'à 28 jours après son arrêt. Si l'administration du médicament concomitant va au-delà des 3 semaines du cycle avec l'anneau, l'anneau suivant devra être inséré immédiatement, sans respecter l'intervalle habituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances actives inductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits à base de plantes inducteurs enzymatiques microsomiaux, en particulier les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles et pouvant diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, y compris ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ. Ces produits incluent phénytoïne, phénobarbital, primidone, bosentan, carbamazépine, rifampicine, et potentiellement aussi oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Lors de l'administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple nelfinavir) et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris l'étonogestrel, ou de l'estrogène. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y compris l'étonogestrel.

D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que les antimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicides affectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploi d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ. Pendant l'utilisation concomitante d'ovules antimycosiques, le risque de rupture d'anneau peut être légèrement plus élevé

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolisme d'autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (par exemple ciclosporine) ou diminuer (par exemple lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'une augmentation des ALAT

Avant de commencer le traitement par cette association, l'utilisation d'ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ doit donc être remplacer par une méthode de contraception alternative (par exemple progestérone seul ou une méthode non hormonale). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ peut être deux semaines après l'arrêt complet du traitement par cette association.

Analyses biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéines porteuses (par exemple la "corticosteroid binding globulin" et la "sex hormone binding globulin"), les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les valeurs normales.

Interactions avec les tampons

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'a aucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ. Dans de rares cas, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL SANDOZ peut être expulsé lors du retrait du tampon (voir les conseils "Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin").